新研究發現！新化合物有望治療VZV病毒感染

水痘帶狀皰疹病毒（varicella zoster virus, VZV）是一種α皰疹病毒，初發感染時會引起水痘，從潛伏期再活化時會引起帶狀皰疹。目前，可使用減毒活毒株疫苗來預防這兩個階段的 VZV 疾病，并且已批準使用一種佐劑亞單位疫苗（adjuvant subunit vaccine）來預防帶狀皰疹。雖然小兒疫苗接種降低了帶狀皰疹的發病率，但是帶狀皰疹仍然很普遍。

根據美國疾病控制與預防中心（Centers for Disease Control and Prevention, CDC）的數據，美國每年估計有 100 萬例帶狀皰疹病例。高危人群包括 50 歲以上人群、移植受者、HIV感染者以及任何免疫系統受損的人。當 VZV 在皮膚中再活化時，會引起疼痛的含有大量傳染性病毒的水泡狀皮疹。

在皮疹出現后三天內給予抗病毒治療最有效，有證據表明，及時抗病毒治療可以減輕急性疼痛，加快傷口愈合，減少病毒脫落，降低皰疹性神經性疼痛的發生率。帶狀皰疹的一種主要并發癥是帶狀皰疹后遺神經痛（postherpetic neuralgia），這是一種在皮疹愈合后持續數月至數年的神經性疼痛。治療 VZV 感染亟需更有效、更安全的改良抗病毒藥物。

目前，有幾種核苷類似物可用于治療 VZV 感染，包括阿昔洛韋（ACV）、伐昔洛韋（VACV）和泛昔洛韋（FCV）。這些核苷類似物作用于病毒 DNA 聚合酶，從而破壞病毒 DNA 的合成。它們以三磷酸形式發揮活性，需要 VZV 胸苷激酶和細胞酶來激活。這類藥物對 VZV 的療效不高，需要大劑量使用，而且長期使用會產生耐藥性。西多福韋（CDV）是一種廣譜核苷酸類似物，對 VZV 有活性。遺憾的是，腎毒性和缺乏口服生物利用度限制了 CDV 作為一線治療藥物的使用。在某些情況下，CDV 可在標簽外用于治療對ACV產生耐藥性的 VZV。焦磷酸類似物膦甲酸（foscarnet）是另一種二線治療方法，但它有許多有害的副作用。

為治療 VZV 感染而發現的另一類化合物是尿苷的環狀衍生物。曲氟尿苷（trifluridine）和碘苷（idoxuridine）主要用于局部治療眼帶狀皰疹。溴乙烯類似物溴夫定（BVDU）已在歐洲獲準用于治療 VZV 感染，并具有很強的抗皰疹活性。與核苷類似物類似，BVDU 必須由VZV 胸苷激酶 轉化為 5'-單磷酸和二磷酸形式。然后，細胞激酶進行最后一步轉化，形成活性的5'-三磷酸形式（BVDU-TP）。BVDU-TP 作為一種競爭性抑制劑，選擇性地與病毒 DNA 聚合酶發生作用，并被整合到病毒 DNA 中，導致鏈終止。與ACV或其藥物前體（prodrug）相比，BVDU具有更好的抗病毒活性，因此所需的劑量更小。此外，BVDU 可以每天口服一次，因此比其他用于治療 VZV 感染的藥物更具吸引力。BVDU 的主要缺點是會在肝臟中分解為溴乙酰尿嘧啶（BVU）。BVU能夠抑制降解胸苷和尿嘧啶的二氫嘧啶脫氫酶（DPD）。抗癌藥物 5-氟尿嘧啶（5-FU）會被 DPD 分解，從而與溴夫定產生有害的藥物相互作用。鑒于目前治療 VZV 感染的處方藥會產生不良反應，因此亟需安全有效的新型抗病毒藥物來治療 VZV 及其耐藥株。

在一項新的研究中，來自美國佐治亞大學和上州醫科大學的研究人員報道了一種尿苷衍生物，β-l-5-((E)-2-溴乙烯基)-1-((2S,4S)-2-(羥甲基)-1,3-(二氧戊環-4-基))尿嘧啶（l-BHDU），它是一種有效而安全的抗 VZV 藥物。在人包皮成纖維細胞中，l-BHDU 對 VZV 有效，EC50 值為 0.25 μM。在人包皮成纖維細胞中，它的細胞毒性不超過 200 μM，選擇性指數（selectivity index, SI）大于 909。在體內，與 ACV 和 VACV 相比，l-BHDU 能顯著減少 VZV 的生長和傳播。代謝研究表明，5-FU不會在接受l-BHDU治療的小鼠體內蓄積。l-BHDU可能不會抑制DPD，其安全性可能優于溴夫定。相關研究結果近期發表在Journal of Medicinal Chemistry期刊上，論文標題為“Prodrug Strategies for the Development of β-l-5-((E)-2-Bromovinyl)-1-((2S,4S)-2-(hydroxymethyl)-1,3-(dioxolane-4-yl))uracil (l-BHDU) against Varicella Zoster Virus (VZV)”。為了提高l-BHDU的細胞生物利用度和吸收率，這些作者開發了一種氨基酸酯藥物前體l-BHDU-l-纈氨酸（l-BHDU-l-valine），與母體分子l-BHDU-l相比，它具有更強的抗VZV活性。l-BHDU-l-纈氨酸的EC50值為0.03 μM，CC50大于200 μM。

受到這些發現的鼓舞，為了增強 l-BHDU 的藥代動力學特征，這些作者探索了多種藥物前體方法來提高 l-BHDU 抵抗 VZV 的效力。為此，他們介紹了多種 l-BHDU藥物前體的合成和抗病毒評估，包括 13 種 5'-氨基酸酯藥物前體、兩種磷酰胺藥物前體、兩種長鏈磷脂藥物前體、一種十八烷氧基乙基醚藥物前體、一種十八烷氧基乙基醚藥物前體和一種十八烷氧基乙基醚藥物前體、 兩種長鏈磷脂藥物前體：l-BHDU 單磷酸十八氧乙基藥物前體（ODE-l-BHDU-MP）和 l-BHDU 單磷酸十六氧丙基藥物前體（HDP-l-BHDU-MP），以及兩種磷酸酯藥物前體（POM-l-BHDU-MP和 POC-l-BHDU-MP）。

開發基于核苷類似物的5'-氨基酸酯藥物前體是廣為人所知的，并且已知可以降低細胞毒性。這些作者以前的研究已表明，作為藥物前體策略的一部分，添加氨基酸可提高生物利用度和載體介導的細胞轉運，同時降低標準核苷的極性。

此外，已知磷酰胺、磷酸酯和長鏈磷脂藥物前體都能提高核苷的抗病毒效力，同時克服限制速率的**步---單磷酸化。例如，CDV 的 1-O- 十六烷氧基丙基和 1-O- 十八烷氧基乙基藥物前體對 DNA 病毒的活性高于母體分子。由于具有親脂性，磷脂藥物前體的細胞攝取能力和口服生物利用度都有所提高，它們比標準 CDV 更有效地抑制病毒復制。然而，VZV 可感染多種人類細胞類型，并在神經細胞中潛伏。不幸的是，l-BHDU 的親脂性不足以穿透神經細胞；因此，這些作者合成了十八烷氧基乙基-l-BHDU-MP（ODE-l-BHDU-MP）和十六烷氧基丙基-l-BHDU-MP（HDP-l-BHDU-MP）藥物前體。

用十八烷氧基乙基（ODE）或十六烷氧基丙基（HDP）對 l-BHDU-MP 進行酯化，以提高其生物利用度和細胞滲透性，因為它們與細胞膜的磷脂相似。預計添加這些長碳鏈會提高這些化合物的吸收和細胞內轉運。

迄今為止，美國食品藥品管理局（FDA）已批準阿德福韋酯（POM）和富馬酸替諾福韋（POC）分別用于治療乙型肝炎病毒（HBV）和人類免疫缺陷病毒（HIV）感染。POM 或 POC 基團的親脂性可提高 l-BHDU 的生物利用度和細胞吸收率。在POM和POC藥物前體的代謝過程中，**個 POM 酯基會發生降解，形成不穩定的羥甲基醇酸酯中間體，該中間體會發生化學重排并釋放出甲醛。接著，第二個 POM 酯基被裂解，生成游離的核苷單磷酸（NMP）。同樣，POC藥物前體也會通過酶降解進行代謝。POC 的碳酸鹽會被酯酶分解，產生不穩定的羧酸鹽中間體，然后依次釋放出二氧化碳和甲醛，生成游離的 NMP。根據這些策略，他們合成了 POM-l-BHDU-MP和 POC-l-BHDU-MP (47)藥物前體 ，用于評估它們抵抗 VZV 的效果。

這些作者還計劃開展更多研究，在更多與臨床相關的系統（包括人體皮膚器官培養系統和 NuSkin 小鼠模型）中對這些化合物進行評估，并對這些藥物前體的藥代動力學進行詳細研究，以便將它們選為潛在的臨床候選藥物。

本網站所有轉載文章系出于傳遞更多信息之目的，轉載內容不代表本站立場。不希望被轉載的媒體或個人可與我們聯系，我們將立即進行刪除處理。