新研究發(fā)現(xiàn)！新化合物有望治療VZV病毒感染

水痘帶狀皰疹病毒（varicella zoster virus, VZV）是一種α皰疹病毒，初發(fā)感染時(shí)會(huì)引起水痘，從潛伏期再活化時(shí)會(huì)引起帶狀皰疹。目前，可使用減毒活毒株疫苗來預(yù)防這兩個(gè)階段的 VZV 疾病，并且已批準(zhǔn)使用一種佐劑亞單位疫苗（adjuvant subunit vaccine）來預(yù)防帶狀皰疹。雖然小兒疫苗接種降低了帶狀皰疹的發(fā)病率，但是帶狀皰疹仍然很普遍。

根據(jù)美國疾病控制與預(yù)防中心（Centers for Disease Control and Prevention, CDC）的數(shù)據(jù)，美國每年估計(jì)有 100 萬例帶狀皰疹病例。高危人群包括 50 歲以上人群、移植受者、HIV感染者以及任何免疫系統(tǒng)受損的人。當(dāng) VZV 在皮膚中再活化時(shí)，會(huì)引起疼痛的含有大量傳染性病毒的水泡狀皮疹。

在皮疹出現(xiàn)后三天內(nèi)給予抗病毒治療最有效，有證據(jù)表明，及時(shí)抗病毒治療可以減輕急性疼痛，加快傷口愈合，減少病毒脫落，降低皰疹性神經(jīng)性疼痛的發(fā)生率。帶狀皰疹的一種主要并發(fā)癥是帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛（postherpetic neuralgia），這是一種在皮疹愈合后持續(xù)數(shù)月至數(shù)年的神經(jīng)性疼痛。治療 VZV 感染亟需更有效、更安全的改良抗病毒藥物。

目前，有幾種核苷類似物可用于治療 VZV 感染，包括阿昔洛韋（ACV）、伐昔洛韋（VACV）和泛昔洛韋（FCV）。這些核苷類似物作用于病毒 DNA 聚合酶，從而破壞病毒 DNA 的合成。它們以三磷酸形式發(fā)揮活性，需要 VZV 胸苷激酶和細(xì)胞酶來激活。這類藥物對(duì) VZV 的療效不高，需要大劑量使用，而且長期使用會(huì)產(chǎn)生耐藥性。西多福韋（CDV）是一種廣譜核苷酸類似物，對(duì) VZV 有活性。遺憾的是，腎毒性和缺乏口服生物利用度限制了 CDV 作為一線治療藥物的使用。在某些情況下，CDV 可在標(biāo)簽外用于治療對(duì)ACV產(chǎn)生耐藥性的 VZV。焦磷酸類似物膦甲酸（foscarnet）是另一種二線治療方法，但它有許多有害的副作用。

為治療 VZV 感染而發(fā)現(xiàn)的另一類化合物是尿苷的環(huán)狀衍生物。曲氟尿苷（trifluridine）和碘苷（idoxuridine）主要用于局部治療眼帶狀皰疹。溴乙烯類似物溴夫定（BVDU）已在歐洲獲準(zhǔn)用于治療 VZV 感染，并具有很強(qiáng)的抗皰疹活性。與核苷類似物類似，BVDU 必須由VZV 胸苷激酶 轉(zhuǎn)化為 5'-單磷酸和二磷酸形式。然后，細(xì)胞激酶進(jìn)行最后一步轉(zhuǎn)化，形成活性的5'-三磷酸形式（BVDU-TP）。BVDU-TP 作為一種競爭性抑制劑，選擇性地與病毒 DNA 聚合酶發(fā)生作用，并被整合到病毒 DNA 中，導(dǎo)致鏈終止。與ACV或其藥物前體（prodrug）相比，BVDU具有更好的抗病毒活性，因此所需的劑量更小。此外，BVDU 可以每天口服一次，因此比其他用于治療 VZV 感染的藥物更具吸引力。BVDU 的主要缺點(diǎn)是會(huì)在肝臟中分解為溴乙酰尿嘧啶（BVU）。BVU能夠抑制降解胸苷和尿嘧啶的二氫嘧啶脫氫酶（DPD）。抗癌藥物 5-氟尿嘧啶（5-FU）會(huì)被 DPD 分解，從而與溴夫定產(chǎn)生有害的藥物相互作用。鑒于目前治療 VZV 感染的處方藥會(huì)產(chǎn)生不良反應(yīng)，因此亟需安全有效的新型抗病毒藥物來治療 VZV 及其耐藥株。

在一項(xiàng)新的研究中，來自美國佐治亞大學(xué)和上州醫(yī)科大學(xué)的研究人員報(bào)道了一種尿苷衍生物，β-l-5-((E)-2-溴乙烯基)-1-((2S,4S)-2-(羥甲基)-1,3-(二氧戊環(huán)-4-基))尿嘧啶（l-BHDU），它是一種有效而安全的抗 VZV 藥物。在人包皮成纖維細(xì)胞中，l-BHDU 對(duì) VZV 有效，EC50 值為 0.25 μM。在人包皮成纖維細(xì)胞中，它的細(xì)胞毒性不超過 200 μM，選擇性指數(shù)（selectivity index, SI）大于 909。在體內(nèi)，與 ACV 和 VACV 相比，l-BHDU 能顯著減少 VZV 的生長和傳播。代謝研究表明，5-FU不會(huì)在接受l-BHDU治療的小鼠體內(nèi)蓄積。l-BHDU可能不會(huì)抑制DPD，其安全性可能優(yōu)于溴夫定。相關(guān)研究結(jié)果近期發(fā)表在Journal of Medicinal Chemistry期刊上，論文標(biāo)題為“Prodrug Strategies for the Development of β-l-5-((E)-2-Bromovinyl)-1-((2S,4S)-2-(hydroxymethyl)-1,3-(dioxolane-4-yl))uracil (l-BHDU) against Varicella Zoster Virus (VZV)”。為了提高l-BHDU的細(xì)胞生物利用度和吸收率，這些作者開發(fā)了一種氨基酸酯藥物前體l-BHDU-l-纈氨酸（l-BHDU-l-valine），與母體分子l-BHDU-l相比，它具有更強(qiáng)的抗VZV活性。l-BHDU-l-纈氨酸的EC50值為0.03 μM，CC50大于200 μM。

受到這些發(fā)現(xiàn)的鼓舞，為了增強(qiáng) l-BHDU 的藥代動(dòng)力學(xué)特征，這些作者探索了多種藥物前體方法來提高 l-BHDU 抵抗 VZV 的效力。為此，他們介紹了多種 l-BHDU藥物前體的合成和抗病毒評(píng)估，包括 13 種 5'-氨基酸酯藥物前體、兩種磷酰胺藥物前體、兩種長鏈磷脂藥物前體、一種十八烷氧基乙基醚藥物前體、一種十八烷氧基乙基醚藥物前體和一種十八烷氧基乙基醚藥物前體、 兩種長鏈磷脂藥物前體：l-BHDU 單磷酸十八氧乙基藥物前體（ODE-l-BHDU-MP）和 l-BHDU 單磷酸十六氧丙基藥物前體（HDP-l-BHDU-MP），以及兩種磷酸酯藥物前體（POM-l-BHDU-MP和 POC-l-BHDU-MP）。

開發(fā)基于核苷類似物的5'-氨基酸酯藥物前體是廣為人所知的，并且已知可以降低細(xì)胞毒性。這些作者以前的研究已表明，作為藥物前體策略的一部分，添加氨基酸可提高生物利用度和載體介導(dǎo)的細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)，同時(shí)降低標(biāo)準(zhǔn)核苷的極性。

此外，已知磷酰胺、磷酸酯和長鏈磷脂藥物前體都能提高核苷的抗病毒效力，同時(shí)克服限制速率的**步---單磷酸化。例如，CDV 的 1-O- 十六烷氧基丙基和 1-O- 十八烷氧基乙基藥物前體對(duì) DNA 病毒的活性高于母體分子。由于具有親脂性，磷脂藥物前體的細(xì)胞攝取能力和口服生物利用度都有所提高，它們比標(biāo)準(zhǔn) CDV 更有效地抑制病毒復(fù)制。然而，VZV 可感染多種人類細(xì)胞類型，并在神經(jīng)細(xì)胞中潛伏。不幸的是，l-BHDU 的親脂性不足以穿透神經(jīng)細(xì)胞；因此，這些作者合成了十八烷氧基乙基-l-BHDU-MP（ODE-l-BHDU-MP）和十六烷氧基丙基-l-BHDU-MP（HDP-l-BHDU-MP）藥物前體。

用十八烷氧基乙基（ODE）或十六烷氧基丙基（HDP）對(duì) l-BHDU-MP 進(jìn)行酯化，以提高其生物利用度和細(xì)胞滲透性，因?yàn)樗鼈兣c細(xì)胞膜的磷脂相似。預(yù)計(jì)添加這些長碳鏈會(huì)提高這些化合物的吸收和細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)。

迄今為止，美國食品藥品管理局（FDA）已批準(zhǔn)阿德福韋酯（POM）和富馬酸替諾福韋（POC）分別用于治療乙型肝炎病毒（HBV）和人類免疫缺陷病毒（HIV）感染。POM 或 POC 基團(tuán)的親脂性可提高 l-BHDU 的生物利用度和細(xì)胞吸收率。在POM和POC藥物前體的代謝過程中，**個(gè) POM 酯基會(huì)發(fā)生降解，形成不穩(wěn)定的羥甲基醇酸酯中間體，該中間體會(huì)發(fā)生化學(xué)重排并釋放出甲醛。接著，第二個(gè) POM 酯基被裂解，生成游離的核苷單磷酸（NMP）。同樣，POC藥物前體也會(huì)通過酶降解進(jìn)行代謝。POC 的碳酸鹽會(huì)被酯酶分解，產(chǎn)生不穩(wěn)定的羧酸鹽中間體，然后依次釋放出二氧化碳和甲醛，生成游離的 NMP。根據(jù)這些策略，他們合成了 POM-l-BHDU-MP和 POC-l-BHDU-MP (47)藥物前體 ，用于評(píng)估它們抵抗 VZV 的效果。

這些作者還計(jì)劃開展更多研究，在更多與臨床相關(guān)的系統(tǒng)（包括人體皮膚器官培養(yǎng)系統(tǒng)和 NuSkin 小鼠模型）中對(duì)這些化合物進(jìn)行評(píng)估，并對(duì)這些藥物前體的藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行詳細(xì)研究，以便將它們選為潛在的臨床候選藥物。

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