新發現！前列腺癌模型中致癌突變重新連接生長信號

巴伯拉罕研究所的細胞信號專家已經確定了前列腺癌細胞是如何在不受正常生長信號和調節因子影響的情況下實現細胞生長的。這一發現對前列腺癌和其他癌癥類型的潛在治療具有重要意義，因為更多地了解這種網絡重塑和細胞生長的驅動因素，為藥物提供了阻止腫瘤進展的分子靶點。

PI3K信號通路對正常細胞功能至關重要，控制著細胞生長和存活所需的細胞生物學和代謝的許多方面。在受到外部生長信號(如胰島素)的刺激之前，該通路通常是不活躍的。導致該通路過度激活的基因突變是許多癌癥的共同特征，并驅動癌癥進展。導致細胞生長失控的最常見機制之一是使腫瘤抑制因子PTEN失活的突變。在健康細胞中，PTEN酶會關閉這一通路，PTEN的缺失會導致PI3K信號過度活躍。

通過使用前列腺癌的小鼠模型，來自該研究所信號研究項目的研究人員發現，由于PTEN的缺失導致的通路過度激活不僅會導致通路活性的持續增加，而且還會導致通路在其成分和組織方面的戲劇性重建。新的通路結構減少了對細胞外生長因子的依賴，并引入了一個自我維持的正反饋回路，這意味著它可以在最小的外部信號要求下活躍。

重要的是，在小鼠模型的前列腺細胞中所觀察到的與人類前列腺癌中PI3K活性相關。

“令人驚訝的是，我們發現PI3K信號網絡不僅僅是過度激活，而且在不同的腫瘤環境中被重塑。這意味著癌癥中的PI3K信號通路激活因子與健康組織中的PI3K信號通路激活因子是不同的。領導這項研究的Tamara Chessa博士解釋說。“這表明，在這一途徑中，有一些潛在的靶點在癌細胞中優先活躍，這為制造針對癌細胞而不是健康鄰居的藥物提供了機會。傳統的、直接的PI3K抑制劑抑制癌變細胞和健康細胞中的PI3K通路，限制了它們的益處。”

在他們的研究中，科學家們在正常小鼠前列腺和因腫瘤抑制因子PTEN缺失而導致PI3K信號長期激活的前列腺中尋找PI3K信號的直接激活因子，從而導致前列腺癌的緩慢出現。

在對缺乏PTEN的小鼠的腫瘤細胞進行分析時，研究人員發現了一些值得注意的事情。正如已知的PI3K通路調控所預期的那樣，過度活躍的PI3K信號觸發了負反饋機制來抑制生長因子信號對通路的激活。這種負反饋機制如預期的那樣啟動，關閉了正常生長因子驅動的PI3K信號激活。然而，另一種生長驅動機制被發現，它以一種幾乎未被研究過的蛋白質PLEKHS1為中心。PLEKHS1不受這種反饋的影響，并創造了一個自我維持的正反饋循環來驅動增長。這代表了前列腺癌進展中的一個關鍵事件。

“我們驚訝地發現PLEKHS1，一種以前基本上未知功能的蛋白質，是前列腺癌小鼠模型中PI3K激活和癌癥生長和進展的主要驅動因素。不僅如此，PLEKHS1的特性非常不尋常，它既能刺激PI3K網絡，也能被PI3K網絡刺激，允許正反饋。然后我們想知道這種重塑是否可以在其他癌癥模型中找到。”信號研究項目的組長萊恩·斯蒂芬斯博士解釋道。

為了探索這一點，研究人員進一步研究了兩種由PI3K網絡基因激活驅動的腫瘤進展模型(在小鼠中):一種模型也緩慢發展為前列腺癌，但由一種不同類型的突變引起，另一種是卵巢腫瘤模型。利用這些模型，研究人員發現，在PTEN缺失的情況下，PLEKHS1在重塑PI3K網絡中并沒有統一的作用，而其他PI3K激活劑可能在其他組織中發揮更重要的作用。例如，研究人員發現PI3K信號網絡的另一種蛋白質成員AFAP1L2也可以促進通路重塑。

信號研究項目的組長菲爾·霍金斯博士對這項研究的未來充滿希望。“我們對人類數據集的分析支持了我們在小鼠模型中的發現，并強烈表明PI3K通路的重新布線與人類癌癥有關。我們現在有了一種潛在的新途徑，可以通過PLEKHS1及其上游激活激酶靶向治療人類癌癥中的PI3K信號通路，并且預測毒性最小。”

這些發現對理解導致衰老的機制也有重要意義。許多研究表明，過量的PI3K網絡活動會加速衰老，而PI3K網絡活動的喪失會減緩衰老，但其機制細節尚不清楚。基于這一最新發現，研究小組正在探索在正常衰老過程中是否存在類似但不同的重新布線事件，該事件可能導致對胰島素等生長因子的敏感性喪失，并支持過度自主的PI3K網絡信號，從而導致正常代謝平衡的喪失，并可能出現與年齡相關的炎癥。

重點:

PIP3/PI3K信號通路是我們細胞中最重要的信號通路之一，影響細胞的代謝和生長。它也是人類癌癥中最常發生改變的途徑之一。

該研究所的研究表明，PI3K通路重塑是由過度激活的PI3K信號驅動的癌癥的共同特征。在前列腺腫瘤模型中，研究小組發現了一種未知的激活因子，它驅動PI3K信號傳導和癌癥生長，這種激活因子既可以從需要的積極生長信號中釋放，也可以從生長限制反饋控制中釋放。

這一知識確定了PI3K信號網絡的新成分，這些成分代表了潛在的脆弱性和藥物開發的靶標，以控制癌細胞的生長。

重要的是，在重新連接的信號網絡中發現的蛋白質在健康的前列腺組織中沒有明顯的作用，并且被認為只在腫瘤組織中特異性地驅動細胞生長。

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