新研究發(fā)現(xiàn)固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白(SREBPs)在減緩炎癥和癌癥的擴(kuò)散中作用

研究表明，癌癥擴(kuò)散的一個(gè)途徑是細(xì)胞死亡的劇烈形式，即壞死。這種自我毀滅機(jī)制盡管能清除體內(nèi)的癌細(xì)胞和其他病變細(xì)胞，但其瞬間釋放炎癥物質(zhì)到周圍組織和血液中的方式，卻可能助長癌癥的轉(zhuǎn)移。

現(xiàn)在，布法羅大學(xué)的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了這種細(xì)胞爆炸背后的機(jī)制，并找到了將其最小化的關(guān)鍵。他們之前的研究發(fā)現(xiàn)，壞死過程中細(xì)胞破裂的元兇是有毒脂肪酸的堆積。在最新一期《Chemical Biology》雜志上，他們揭示了脂肪酸和其他脂質(zhì)生產(chǎn)者——固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白(SREBPs)在其中的作用。

布法羅大學(xué)文理學(xué)院化學(xué)系副主任G. Ekin Atilla-Gokcumen說：“我們知道脂質(zhì)會堆積，也知道它們是有毒的。我們現(xiàn)在了解到的是，SREBP激活會導(dǎo)致這些毒性脂質(zhì)的聚集。”如果我們能找到針對SREBP的方法，就可以減少膜滲透和壞死。

這一發(fā)現(xiàn)為未來與脂質(zhì)相關(guān)的癌癥治療提供了基礎(chǔ)，因?yàn)闇p少壞死過程中脂肪酸的堆積可以減少癌癥傳播的促炎分子的釋放。

該研究的**作者Daniel Lu表示：“我們希望對壞死期間脂質(zhì)積累的基本了解，最終可以激發(fā)針對細(xì)胞死亡中脂質(zhì)相關(guān)毒性的治療策略的發(fā)展。”

弄清楚脂肪酸是如何形成的

Atilla-Gokcumen的實(shí)驗(yàn)室主要致力于研究脂質(zhì)——包括脂肪在內(nèi)的一系列化合物——以及它們?nèi)绾斡绊懠?xì)胞功能。大約八年前，她和她的團(tuán)隊(duì)觀察到，人類和動物細(xì)胞在經(jīng)歷壞死時(shí)會產(chǎn)生更多的脂質(zhì)。更具體地說，是一類不尋常的脂質(zhì)，被稱為長鏈脂肪酸。

“我們認(rèn)為這背后一定有原因，”Atilla-Gokcumen說。

在揭示了長鏈脂肪酸和膜滲透性之間的聯(lián)系后，他們開始探尋這種酸是如何積聚的。通過轉(zhuǎn)錄組學(xué)技術(shù)，他們發(fā)現(xiàn)SREBP靶基因在壞死過程中上調(diào)，這表明它們是主要原因。

為了驗(yàn)證這一發(fā)現(xiàn)，科學(xué)家們用SREBP小分子激活劑處理結(jié)腸癌細(xì)胞，然后誘導(dǎo)其壞死，結(jié)果導(dǎo)致脂肪酸增加了三倍。因此，細(xì)胞膜的受損程度甚至超過了正常的壞死，這表現(xiàn)在炎癥標(biāo)志物的釋放上，更多的細(xì)胞因此死亡。

他們還給癌細(xì)胞注入了白樺素（betulin），這使得SREBP活性降低，并再次誘導(dǎo)壞死。碘化丙啶是一種熒光分子，可以幫助區(qū)分完整的膜和可滲透的膜。此外，85％的白樺素處理過的細(xì)胞存活下來，而對照組只有50％的細(xì)胞發(fā)生壞死。

科學(xué)家們還嘗試了其他方法來關(guān)閉壞死期間的SREBP，并再次得出了相同的結(jié)果：更少的脂肪酸，更小的膜破裂和更好的細(xì)胞存活率。

“這一發(fā)現(xiàn)至關(guān)重要，”Lu說。“這表明在壞死過程中調(diào)節(jié)脂質(zhì)產(chǎn)生的上游機(jī)制**被發(fā)現(xiàn)。”

在癌癥發(fā)展中起著矛盾的作用

在潛在的癌癥治療中，壞死性下垂被認(rèn)為是一把雙刃劍。

一些科學(xué)家認(rèn)為，它是殺死癌細(xì)胞的萬無一失的方法，癌細(xì)胞能夠抵抗更常見、更不易揮發(fā)的細(xì)胞死亡——細(xì)胞凋亡。甚至有證據(jù)表明，炎癥分子的壞死釋放可以對抗癌癥，因?yàn)檠装Y會吸引免疫細(xì)胞到現(xiàn)場。

然而，炎癥也會促進(jìn)癌癥的發(fā)展。細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)的釋放，如促炎細(xì)胞因子和趨化因子，可以幫助腫瘤的產(chǎn)生和腫瘤的擴(kuò)散。

“炎癥會引發(fā)一系列事件，最終使我們病情加重，”Atilla-Gokcumen說。

她的實(shí)驗(yàn)室后來又寫了一篇論文，在bioRxiv上以預(yù)印本的形式提供，內(nèi)容是長鏈脂肪酸如何引起膜滲透。他們發(fā)現(xiàn)證據(jù)表明，脂肪酸在細(xì)胞膜上充當(dāng)熱點(diǎn)，為細(xì)胞膜爆炸做好準(zhǔn)備。

Atilla-Gokcumen說，這可能就像從布中擠出水一樣。她說:“如果你愿意的話，這不是一個(gè)完全分解和泄漏細(xì)胞內(nèi)臟的大泄漏，而是有多個(gè)小爆炸點(diǎn)。”