新研究發(fā)現(xiàn)固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白(SREBPs)在減緩炎癥和癌癥的擴散中作用

研究表明，癌癥擴散的一個途徑是細胞死亡的劇烈形式，即壞死。這種自我毀滅機制盡管能清除體內(nèi)的癌細胞和其他病變細胞，但其瞬間釋放炎癥物質(zhì)到周圍組織和血液中的方式，卻可能助長癌癥的轉(zhuǎn)移。

現(xiàn)在，布法羅大學(xué)的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了這種細胞爆炸背后的機制，并找到了將其最小化的關(guān)鍵。他們之前的研究發(fā)現(xiàn)，壞死過程中細胞破裂的元兇是有毒脂肪酸的堆積。在最新一期《Chemical Biology》雜志上，他們揭示了脂肪酸和其他脂質(zhì)生產(chǎn)者——固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白(SREBPs)在其中的作用。

布法羅大學(xué)文理學(xué)院化學(xué)系副主任G. Ekin Atilla-Gokcumen說：“我們知道脂質(zhì)會堆積，也知道它們是有毒的。我們現(xiàn)在了解到的是，SREBP激活會導(dǎo)致這些毒性脂質(zhì)的聚集。”如果我們能找到針對SREBP的方法，就可以減少膜滲透和壞死。

這一發(fā)現(xiàn)為未來與脂質(zhì)相關(guān)的癌癥治療提供了基礎(chǔ)，因為減少壞死過程中脂肪酸的堆積可以減少癌癥傳播的促炎分子的釋放。

該研究的**作者Daniel Lu表示：“我們希望對壞死期間脂質(zhì)積累的基本了解，最終可以激發(fā)針對細胞死亡中脂質(zhì)相關(guān)毒性的治療策略的發(fā)展。”

弄清楚脂肪酸是如何形成的

Atilla-Gokcumen的實驗室主要致力于研究脂質(zhì)——包括脂肪在內(nèi)的一系列化合物——以及它們?nèi)绾斡绊懠毎δ堋４蠹s八年前，她和她的團隊觀察到，人類和動物細胞在經(jīng)歷壞死時會產(chǎn)生更多的脂質(zhì)。更具體地說，是一類不尋常的脂質(zhì)，被稱為長鏈脂肪酸。

“我們認為這背后一定有原因，”Atilla-Gokcumen說。

在揭示了長鏈脂肪酸和膜滲透性之間的聯(lián)系后，他們開始探尋這種酸是如何積聚的。通過轉(zhuǎn)錄組學(xué)技術(shù)，他們發(fā)現(xiàn)SREBP靶基因在壞死過程中上調(diào)，這表明它們是主要原因。

為了驗證這一發(fā)現(xiàn)，科學(xué)家們用SREBP小分子激活劑處理結(jié)腸癌細胞，然后誘導(dǎo)其壞死，結(jié)果導(dǎo)致脂肪酸增加了三倍。因此，細胞膜的受損程度甚至超過了正常的壞死，這表現(xiàn)在炎癥標(biāo)志物的釋放上，更多的細胞因此死亡。

他們還給癌細胞注入了白樺素（betulin），這使得SREBP活性降低，并再次誘導(dǎo)壞死。碘化丙啶是一種熒光分子，可以幫助區(qū)分完整的膜和可滲透的膜。此外，85％的白樺素處理過的細胞存活下來，而對照組只有50％的細胞發(fā)生壞死。

科學(xué)家們還嘗試了其他方法來關(guān)閉壞死期間的SREBP，并再次得出了相同的結(jié)果：更少的脂肪酸，更小的膜破裂和更好的細胞存活率。

“這一發(fā)現(xiàn)至關(guān)重要，”Lu說。“這表明在壞死過程中調(diào)節(jié)脂質(zhì)產(chǎn)生的上游機制**被發(fā)現(xiàn)。”

在癌癥發(fā)展中起著矛盾的作用

在潛在的癌癥治療中，壞死性下垂被認為是一把雙刃劍。

一些科學(xué)家認為，它是殺死癌細胞的萬無一失的方法，癌細胞能夠抵抗更常見、更不易揮發(fā)的細胞死亡——細胞凋亡。甚至有證據(jù)表明，炎癥分子的壞死釋放可以對抗癌癥，因為炎癥會吸引免疫細胞到現(xiàn)場。

然而，炎癥也會促進癌癥的發(fā)展。細胞內(nèi)物質(zhì)的釋放，如促炎細胞因子和趨化因子，可以幫助腫瘤的產(chǎn)生和腫瘤的擴散。

“炎癥會引發(fā)一系列事件，最終使我們病情加重，”Atilla-Gokcumen說。

她的實驗室后來又寫了一篇論文，在bioRxiv上以預(yù)印本的形式提供，內(nèi)容是長鏈脂肪酸如何引起膜滲透。他們發(fā)現(xiàn)證據(jù)表明，脂肪酸在細胞膜上充當(dāng)熱點，為細胞膜爆炸做好準(zhǔn)備。

Atilla-Gokcumen說，這可能就像從布中擠出水一樣。她說:“如果你愿意的話，這不是一個完全分解和泄漏細胞內(nèi)臟的大泄漏，而是有多個小爆炸點。”