新研究發現了針對蛋白質聚集的組織特異性保護

來自英國Babraham研究所和德國神經退行性疾病中心(DZNE)的研究人員發現了一種蛋白質質量控制的備用機制，當正常的分子監測方法失敗時，這種機制可以防止蛋白質聚集在特定組織中的毒性作用。通過了解不同組織如何應對蛋白質積累，這項研究可以加速識別保護易受蛋白質積累影響的組織的方法，可能解決與疾病相關的蛋白質聚集和加速組織功能衰退的年齡相關的聚集。

就像工廠識別從生產線上下來的有缺陷的產品一樣，細胞使用不同的機制來監控蛋白質的生產、折疊和積累。在衰老過程中，由于蛋白質折疊的破壞和蛋白質質量控制機制的下降，一些蛋白質容易積累。被稱為聚集體的蛋白質團塊會對生物體的正常功能造成問題。這種蛋白質積累的增加并不是均勻地分布在全身，有些組織比其他組織更容易積累某些蛋白質的聚集體，例如，阿爾茨海默病期間大腦中積累的淀粉樣斑塊。究竟是什么驅動了組織特異性的易感性或對蛋白質聚集的抵抗力，人們仍然知之甚少。

通過研究線蟲C. elegans的蛋白質積累，Della David博士和她的團隊發現，即使當典型的蛋白質質量控制機制被破壞時，與體壁相比，老年線蟲的進食器官——咽部的蛋白質聚集水平也較低。他們的實驗揭示了一種組織特異性機制，他們稱之為“SAPA:防止蛋白質聚集”，當其他蛋白質質量控制機制出現缺陷時，這種機制就會發揮作用。激活后，該機制可減輕蛋白質毒性并部分恢復咽功能。

“生物體在所有組織中都有一套控制機制來處理缺陷蛋白質的積累。在這項工作中，我們已經確定了一種新的組織特異性控制機制。“當傳統的控制機制受損時，這種安全機制就會被觸發，我們對它的發現感到興奮，因為它揭示了一層額外的保護層，可以在壓力下觸發保護組織，主動阻止蛋白質聚集，恢復器官功能，”巴伯拉罕研究所信號研究項目的組長德拉·大衛博士說。

但是這種特異性是如何實現的呢?為了防止在咽部聚集，

這種安全機制依賴于一種特殊的、尚未得到充分研究的途徑，該途徑由細胞垃圾處理系統組成，稱為巨噬非依賴性溶酶體降解。令人驚訝的是，它還使用了先前與管理蛋白質聚集無關的因素，但已知這些因素與宿主對專門影響消化道的自然病原體的反應有關。

該團隊繼續揭示了SAPA機制阻止蛋白質積累的方式。通過密切跟蹤聚集蛋白的產生和聚集動力學，研究小組發現，新發現的機制在新合成的蛋白質形成大聚集體之前識別并消除它們。

作者總結道:“在我們努力了解神經退行性疾病的過程中，一個很大的難題是為什么大腦的特定區域會出現聚集，而其他區域則不會。局部保護機制的存在可以幫助解釋為什么某些大腦區域對蛋白質聚集更有抵抗力。更廣泛地說，我們在這一領域的基礎研究對蛋白質聚集疾病的治療干預以及預防隨年齡增長而發生的不良蛋白質聚集的方法非常重要。”

研究重點:

某些組織中的蛋白質聚集是神經變性等疾病的標志，發生在衰老過程中，但人們對蛋白質質量控制機制如何防止有毒蛋白質積聚在不同組織的基礎上有所不同知之甚少。

Della David博士和她的團隊發現了一種安全機制，這種機制對秀麗隱桿線蟲咽肌中較低水平的蛋白質聚集起作用，但在體壁肌肉中不活躍。

當正常的質量控制機制受損時，通過比較衰老線蟲不同組織中的蛋白質積累，確定了這一新的機制。

通過進一步了解一些組織如何使用保護性蛋白質控制途徑，這項研究可能有助于制定未來的策略，防止衰老過程中脆弱組織中的蛋白質聚集。

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