研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)元突觸的功能障礙會(huì)導(dǎo)致多巴胺的缺乏

帕金森病（PD）是第二大常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，僅次于阿爾茨海默病。它的特征是靜止性震顫、僵硬和運(yùn)動(dòng)遲緩。這些運(yùn)動(dòng)癥狀的出現(xiàn)是由于中腦多巴胺能神經(jīng)元的逐漸喪失。

多巴胺能神經(jīng)元的退化被普遍認(rèn)為是導(dǎo)致帕金森病的**個(gè)事件。然而，新研究表明，神經(jīng)元突觸的功能障礙會(huì)導(dǎo)致多巴胺的缺乏，并發(fā)生在神經(jīng)細(xì)胞退化之前。這項(xiàng)研究結(jié)果于9月15日發(fā)表在《Neuron》雜志上，為帕金森病的治療開辟了一條新途徑。

通訊作者、美國(guó)西北大學(xué)范伯格醫(yī)學(xué)院的神經(jīng)學(xué)系主任Dimitri Krainc博士表示：“我們發(fā)現(xiàn)，多巴胺能突觸在神經(jīng)元死亡之前就會(huì)出現(xiàn)功能失調(diào)。基于這些發(fā)現(xiàn)，我們假設(shè)，在神經(jīng)元退化之前以功能失調(diào)的突觸為靶點(diǎn)也許是一種更好的治療策略。”

這項(xiàng)研究深入探究了來源于患者的中腦神經(jīng)元，這一點(diǎn)至關(guān)重要，因?yàn)樾∈蠛腿祟惖亩喟桶纺苌窠?jīng)元具有不同的生理機(jī)能，在小鼠神經(jīng)元上獲得的結(jié)果不能轉(zhuǎn)化到人類。Krainc近日在《Science》雜志上發(fā)文，也強(qiáng)調(diào)了這一點(diǎn)。

西北大學(xué)的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，在各種遺傳形式的帕金森病中，多巴胺能突觸的功能都不正常。這項(xiàng)工作以及Krainc實(shí)驗(yàn)室近期的其他研究填補(bǔ)了該領(lǐng)域的一個(gè)主要空白：與帕金森病相關(guān)的不同基因如何導(dǎo)致人類多巴胺能神經(jīng)元退化。

神經(jīng)元回收工廠

你可以想象一下，有兩名工人在神經(jīng)元回收工廠里工作。它們的工作是回收老化或過勞的線粒體，也就是細(xì)胞的能量生產(chǎn)者。如果功能失調(diào)的線粒體留在細(xì)胞內(nèi)，它們會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞功能障礙。回收或清除這些老舊線粒體的過程被稱為線粒體自噬（mitophagy）。

在這個(gè)回收過程中，辛勤工作的兩名工人分別是Parkin和PINK1基因。在正常情況下，PINK1會(huì)激活Parkin，將老舊線粒體轉(zhuǎn)移到回收或處理的通道上。

之前的一些研究發(fā)現(xiàn)，PINK1或Parkin基因的兩個(gè)拷貝都發(fā)生突變的人會(huì)患上帕金森病，因?yàn)榫€粒體自噬無法起作用。

從兩姐妹身上獲得啟發(fā)

研究人員發(fā)現(xiàn)，有一對(duì)姐妹都攜帶PINK1基因的功能缺失突變，這使得她們患帕金森病的風(fēng)險(xiǎn)很高，但其中一個(gè)女孩在16歲時(shí)患上帕金森病，而另一個(gè)直到48歲才被診斷出來。

為什么她們兩人的患病時(shí)間有如此大的差異？Krainc及其研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，16歲時(shí)被診斷出患有帕金森病的女孩也存在Parkin的部分缺失，但Parkin本身不應(yīng)該導(dǎo)致帕金森病。

“Parkin完全缺失才會(huì)導(dǎo)致帕金森病。那么，為什么存在Parkin部分缺失的女孩在30多年前就患上了帕金森病呢？”Krainc問道。

結(jié)果，科學(xué)家們意識(shí)到Parkin還有另一項(xiàng)以前不為人知的重要工作。這個(gè)基因在突觸末端的另一條途徑中發(fā)揮作用，控制多巴胺的釋放，這與它的回收工作無關(guān)。帶有突變Parkin的帕金森病患者的神經(jīng)元表現(xiàn)出突觸小泡循環(huán)缺陷，導(dǎo)致毒性氧化多巴胺的積累。自此，他們發(fā)現(xiàn)了Parkin的新功能，這有望防止多巴胺能神經(jīng)元的退化。

“我們發(fā)現(xiàn)了一種新的機(jī)制來激活患者神經(jīng)元中的Parkin，”Krainc談道。“現(xiàn)在，我們需要開發(fā)藥物來刺激這一途徑，糾正突觸功能障礙，并有望防止帕金森病的神經(jīng)元退化。”

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