新研究解釋精神分裂癥基因變異調節或改變了與這種情況有關的基因的表達

從遺傳學的角度來說，我們每個人都是不同的個體，因為我們的DNA序列有細微的變化——所謂的基因變異——其中一些具有我們可以看到和理解的巨大影響，從我們眼睛的顏色到我們患精神分裂癥的風險——一種影響全世界數百萬人的使人衰弱的精神疾病。

幾年來，科學家們研究了數千人的整個基因組——稱為全基因組關聯研究(GWAS)——發現了大約5000種與精神分裂癥相關的基因變異。

現在，北卡羅來納大學醫學院的科學家和同事們正在研究這些變異中哪些對精神分裂癥的發展有因果關系。他們發現，一些基因變異調節或改變了與這種情況有關的基因的表達。

這項研究發表在《Cell Genomics》雜志上，標志著我們對精神分裂癥遺傳基礎的理解向前邁出了一大步。

“我們的發現不僅提供了對復雜的基因調控景觀的見解，而且還提出了一種開創性的方法來解碼遺傳變異對精神分裂癥患者基因調控的累積效應，”通訊作者、北卡羅來納大學醫學院遺傳學副教授Hyejung Won博士說。“這種理解可能為未來更精確的干預和治療鋪平道路。目前，治療選擇有限，有些人對現有藥物沒有反應。”

在這項研究中，Won和**作者Jessica McAfee和Sool Lee都是北卡羅來納大學教堂山分校的研究生，他們領導了一個來自加州大學洛杉磯分校、哈佛大學、密歇根大學和意大利人類技術中心的研究小組，通過GWAS研究探索已經與精神分裂癥風險相關的遺傳變異。

他們的目標是找到一種方法，從那些對精神分裂癥的發展具有重要生物活性的潛在變異中分離出無意義的變異。這并不容易，原因有幾個，其中之一是基因變異通常是從父母那里遺傳下來的。因此，緊挨著的可能是兩種與這種疾病相關的基因變異，其中一種可能對在這種疾病中起主要作用的基因表達很重要，但另一種變異可能在這種疾病中沒有任何作用。

為了解決這個問題，研究人員使用了一種叫做大規模平行報告試驗(MPRA)的特殊技術——本質上是一種基因測序技術，可以分析哪些變異會觸發基因表達，哪些不會。為了使用這種方法，研究人員在培養皿中將5000種變異基因導入人類腦細胞中，這些細胞對早期大腦發育至關重要。

這些變異可能會或可能不會導致其下游基因和遺傳條形碼的表達。條形碼是一個20bp的DNA序列，每個變體都是****的。這是該小組用來區分變異序列的方法。MPRA揭示了439種具有實際生物效應的遺傳變異，這意味著它們可以改變基因的表達。

“傳統上，科學家們使用其他表觀遺傳數據，如轉錄因子結合和生物化學定義的增強子，來識別具有生物效應的變異，”Won說。

“然而，這些傳統方法未能預測我們確定具有生物效應的大部分變異。我們的工作指出了大量未被探索的具有生物效應的變異。”

為了了解這些變異是如何共同影響基因活性的，Won和他的同事們開發了一種新的模型，將MPRA的數據與腦細胞的染色質結構相結合——也就是說，對腦細胞DNA的組織方式很重要的遺傳信息。通過這樣做，研究人員可以將這439種變異與基因的開啟或關閉方式聯系起來。

“精神分裂癥是一種高度遺傳的復雜疾病，”Won說。“找到這439種潛在的因果變異是一大步，但我們還有很多工作要做，以弄清楚導致個體發展這種疾病的復雜遺傳結構。有了這些信息，我們就可以開始了解這種復雜疾病背后的生物學機制，這可能最終導致靶向治療。”

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