新研究解釋了為什么某些免疫療法并不總是像預(yù)期的那樣有效

一種被稱為檢查點(diǎn)阻斷抑制劑的抗癌藥物已被證明對(duì)一些癌癥患者有效。這些藥物的工作原理是解除人體T細(xì)胞反應(yīng)的剎車，刺激這些免疫細(xì)胞摧毀腫瘤。科學(xué)家認(rèn)為，這些藥物對(duì)腫瘤中有大量突變蛋白的患者效果更好，因?yàn)檫@些蛋白質(zhì)為T細(xì)胞提供了大量的攻擊目標(biāo)。然而，對(duì)于至少50%的腫瘤表現(xiàn)出高突變負(fù)擔(dān)的患者，檢查點(diǎn)阻斷抑制劑根本不起作用。

麻省理工學(xué)院的一項(xiàng)新研究揭示了一種可能的解釋。在一項(xiàng)對(duì)小鼠的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，測(cè)量腫瘤內(nèi)突變的多樣性比測(cè)量突變的總數(shù)更能準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)治療是否會(huì)成功。對(duì)小鼠模型的研究還發(fā)現(xiàn)，即使腫瘤具有很高的突變負(fù)擔(dān)，但超過(guò)一半的患者反應(yīng)不佳或僅表現(xiàn)出短暫的反應(yīng)。

此項(xiàng)研究還分析了兩項(xiàng)小型臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，這些試驗(yàn)的患者接受了結(jié)腸直腸癌或胃癌的檢查點(diǎn)阻斷抑制劑治療。在分析了患者的腫瘤序列后，他們發(fā)現(xiàn)腫瘤更均勻的患者對(duì)治療的反應(yīng)更好。

該研究還表明，用阻斷DNA錯(cuò)配修復(fù)途徑的藥物治療患者可能沒(méi)有幫助，而且可能有害。這些藥物的設(shè)計(jì)原理是希望產(chǎn)生更多T細(xì)胞可以靶向的突變，然而研究結(jié)果表明這種方法可能不會(huì)提高治療效果，甚至可能產(chǎn)生不良后果。

研究人員表示，這些發(fā)現(xiàn)有助于更好地理解為什么一些癌癥患者會(huì)對(duì)檢查點(diǎn)阻斷抑制劑產(chǎn)生反應(yīng)，而另一些患者則不會(huì)。這種理解將有助于為患者提供更個(gè)性化的治療方案，從而更好地提高治療效果。

EMBL歐洲生物信息學(xué)研究所(EMBL- ebi)的研究小組組長(zhǎng)Isidro Cortes-Ciriano是該論文的通訊作者，該論文今天發(fā)表在《Nature Genetics》上。

在所有類型的癌癥中，一小部分腫瘤具有所謂的高腫瘤突變負(fù)擔(dān)(TMB)，這意味著它們的每個(gè)細(xì)胞中都有大量的突變。這些腫瘤的一個(gè)子集具有與DNA修復(fù)相關(guān)的缺陷，最常見(jiàn)的是在稱為DNA錯(cuò)配修復(fù)的修復(fù)系統(tǒng)中。

由于這些腫瘤有如此多的突變蛋白，它們被認(rèn)為是免疫療法治療的良好候選者，因?yàn)樗鼈優(yōu)門細(xì)胞提供了過(guò)多的潛在攻擊目標(biāo)。在過(guò)去的幾年里，FDA批準(zhǔn)了一種名為pembrolizumab的檢查點(diǎn)阻斷抑制劑，它通過(guò)阻斷一種名為PD-1的蛋白質(zhì)來(lái)激活T細(xì)胞，用于治療幾種TMB高的腫瘤。

對(duì)接受這種藥物的患者的后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，盡管他們的腫瘤具有很高的突變負(fù)擔(dān)，但超過(guò)一半的患者反應(yīng)不佳或僅表現(xiàn)出短暫的反應(yīng)。麻省理工學(xué)院的研究小組通過(guò)設(shè)計(jì)模擬高TMB腫瘤進(jìn)展的小鼠模型，著手探索為什么一些患者的反應(yīng)比其他患者更好。

研究人員通過(guò)建立小鼠模型，模擬高腫瘤突變負(fù)擔(dān)（TMB）的進(jìn)展，對(duì)腫瘤突變多樣性進(jìn)行了評(píng)估。這些小鼠模型帶有導(dǎo)致結(jié)腸癌和肺癌發(fā)展的基因突變，以及在腫瘤開始發(fā)展時(shí)關(guān)閉DNA錯(cuò)配修復(fù)系統(tǒng)的突變，從而產(chǎn)生大量額外的突變。

當(dāng)研究人員改變小鼠肺腫瘤的異質(zhì)性時(shí)，發(fā)現(xiàn)檢查點(diǎn)阻斷抑制劑在克隆突變的腫瘤中非常有效，但當(dāng)通過(guò)混合不同突變的腫瘤細(xì)胞來(lái)增加異質(zhì)性時(shí)，治療變得不那么有效。這表明腫瘤內(nèi)的異質(zhì)性實(shí)際上干擾了免疫反應(yīng)，只有當(dāng)腫瘤具有克隆性突變時(shí)，才能得到強(qiáng)烈的免疫檢查點(diǎn)封鎖反應(yīng)。（腫瘤內(nèi)異質(zhì)性的現(xiàn)象是指腫瘤有許多突變，但腫瘤中的每個(gè)細(xì)胞往往比大多數(shù)其他細(xì)胞具有不同的突變。因此，每個(gè)個(gè)體的癌癥突變都是“亞克隆”的，這意味著它在少數(shù)細(xì)胞中表達(dá)。）

研究人員還發(fā)現(xiàn)，弱T細(xì)胞反應(yīng)的發(fā)生似乎是因?yàn)?/span>T細(xì)胞沒(méi)有看到足夠的特定癌蛋白或抗原，因此無(wú)法被激活。當(dāng)研究人員將含有低克隆水平蛋白質(zhì)的腫瘤植入小鼠體內(nèi)時(shí)，這些蛋白質(zhì)通常會(huì)引起強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)，但T細(xì)胞無(wú)法變得足夠強(qiáng)大來(lái)攻擊腫瘤。這表明，對(duì)于檢查點(diǎn)阻斷抑制劑的治療效果，腫瘤內(nèi)部的異質(zhì)性是一個(gè)重要的影響因素。

為了了解這些發(fā)現(xiàn)是否可以擴(kuò)展到人類患者，研究人員分析了兩項(xiàng)小型臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，這些試驗(yàn)的患者接受了結(jié)腸直腸癌或胃癌的檢查點(diǎn)阻斷抑制劑治療。在分析了患者的腫瘤序列后，他們發(fā)現(xiàn)腫瘤更均勻的患者對(duì)治療的反應(yīng)更好。

Cortes-Ciriano說(shuō):“我們對(duì)癌癥的理解一直在提高，這轉(zhuǎn)化為更好的患者治療效果。在過(guò)去的20年里，由于先進(jìn)的研究和臨床研究，癌癥診斷后的存活率有了顯著提高。我們知道每個(gè)病人的癌癥都是不同的，需要量身定制的治療方法。個(gè)性化醫(yī)療必須考慮到新的研究，這些研究正在幫助我們理解為什么癌癥治療對(duì)一些患者有效，而不是對(duì)所有患者有效。”

研究人員說(shuō)，研究結(jié)果還表明，用阻斷DNA錯(cuò)配修復(fù)途徑的藥物治療患者，希望產(chǎn)生更多T細(xì)胞可以靶向的突變，可能沒(méi)有幫助，而且可能有害。其中一種藥物正在臨床試驗(yàn)中。

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