為了跟蹤環(huán)境，細胞使用纖毛，一種類似天線的結構，可以感知各種刺激，包括細胞外的液體流動?；蛉毕輰е吕w毛功能失調(diào)和失去感覺能力，可導致被稱為“纖毛病”的疾病，包括多囊腎病；但是它們也會破壞胚胎發(fā)育過程中內(nèi)部器官正確的不對稱位置——即所謂的“器官偏則化”。這種不對稱的一個例子是心臟，它通常位于左側(cè)，正確地將其血管置于左右不對稱的排列中對于有效地在全身供應氧氣至關重要。EPFL生命科學學院(瑞士實驗癌癥研究所)的Daniel Constam教授說，“因此，深入了解調(diào)節(jié)纖毛感覺功能以調(diào)節(jié)器官側(cè)邊的分子機制是很重要的。”
在一項新的研究中，由Constam和EPFL生物工程研究所的Matteo Dal Peraro教授領導的研究人員發(fā)現(xiàn)，由流動感應纖毛激活以指定器官側(cè)側(cè)的因子受到另外兩種與纖毛病相關的蛋白質(zhì)的嚴格調(diào)節(jié)，這些蛋白質(zhì)的分子功能迄今為止一直難以捉摸。這項研究發(fā)表在《PLoS Biology》上。
我們已經(jīng)知道，纖毛的血流刺激通過激活一種叫做BICC1的蛋白質(zhì)來決定左右不對稱。BICC1結合細胞內(nèi)特定的信使RNA (mRNA)來加速它們的衰變，但具體來說是在身體未來的左側(cè)——就像一個開關，調(diào)節(jié)在特定位置“制造”組織的內(nèi)容、位置和數(shù)量。我們不知道的是這種mRNA結合活性本身是如何調(diào)節(jié)的。
在這項新研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)BICC1的mRNA結合是由另外兩種蛋白質(zhì)ANKS3和ANKS6共同調(diào)節(jié)的，這是一個復雜的蛋白質(zhì)網(wǎng)絡。Constam說，“我們關注ANKS3和ANKS6，因為這兩種蛋白質(zhì)最近都參與了調(diào)節(jié)器官的側(cè)性。ANKS6也在腎臟病患者的一個亞群中發(fā)生突變。然而，ANKS3和ANKS6如何在分子水平上起作用仍有待確定。”
科學家們發(fā)現(xiàn)ANKS3和ANKS6與BICC1的網(wǎng)絡在一個優(yōu)雅的分子舞蹈中涉及多個接觸位點：ANKS3與mRNA競爭結合BICC1，但反過來由ANKS6蛋白調(diào)節(jié)以控制其如何與BICC1相互作用。ANKS6誘導的ANKS3-Bicc1復合體的這些結構變化決定了BICC1是否可以訪問特定的mRNA。
Constam說：“多價蛋白-RNA相互作用網(wǎng)絡通常由蛋白質(zhì)中的無序區(qū)域控制。相比之下，我們發(fā)現(xiàn)BICC1網(wǎng)絡是由結構良好的蛋白質(zhì)結構域的特定表面介導的，這些結構域相互競爭或合作。ANKS3和ANKS6之間的合作將BICC1結合到特定mRNA上，這代表了基因表達調(diào)控的新范式。”
除了有助于我們對器官發(fā)育的基本理解之外，這項研究還為纖毛如何利用這種復雜的開關以及纖毛的流動感應被抑制的遺傳疾病的未來治療開辟了重要的新研究途徑。
Constam說：“我們的發(fā)現(xiàn)對纖毛病有意義。在我們的一生中，沒有人試圖治愈先天性器官偏側(cè)缺陷，而恢復纖毛的感覺功能是治療嚴重慢性疾病(如多囊腎病和腎病)的首要任務。”
本網(wǎng)站所有轉(zhuǎn)載文章系出于傳遞更多信息之目的，轉(zhuǎn)載內(nèi)容不代表本站立場。不希望被轉(zhuǎn)載的媒體或個人可與我們聯(lián)系，我們將立即進行刪除處理。
