研究揭示精氨酸甲基化轉(zhuǎn)移酶Prmt1維持精原細(xì)胞發(fā)育穩(wěn)態(tài)和雄性生育力的機制

生殖細(xì)胞發(fā)育異常及其它因素導(dǎo)致的孕不育生殖障礙，已成為威脅全球～15% 育齡夫婦的嚴(yán)重生殖健康問題，關(guān)系著人口出生數(shù)量與質(zhì)量。在整個發(fā)育過程中，雄性生殖細(xì)胞的發(fā)育受到嚴(yán)格的時空基因表達(dá)調(diào)控。在精原細(xì)胞的增殖和分化、減數(shù)分裂和減數(shù)分裂后單倍體圓形精子細(xì)胞發(fā)育過程中，哺乳動物的生殖細(xì)胞經(jīng)歷顯著的形態(tài)變化和表觀染色質(zhì)重塑。精氨酸甲基化是一種常見的翻譯后修飾，參與了人體眾多的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、代謝、發(fā)育等生物學(xué)過程。精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶 1 (Prmt1) 主要負(fù)責(zé)催化 I型不對稱二甲基化asymmetric dimethylarginine (ADMA)，包括組蛋白與非組蛋白底物精氨酸甲基化修飾。

鮑堅強課題組聯(lián)合應(yīng)用多種條件及他莫西芬Tam 誘導(dǎo)敲除Prmt1小鼠動物模型，發(fā)現(xiàn)在小鼠精子發(fā)生過程中，Prmt1 主要分布在精原細(xì)胞核中，且主要調(diào)控精原細(xì)胞自我更新和分化的發(fā)育穩(wěn)態(tài)。結(jié)合高通量 CUT&Tag 分析和優(yōu)化后的微量Smart-seq2 分析，發(fā)現(xiàn)Prmt1催化的組蛋白修飾標(biāo)記 H4R3me2a在啟動子和外顯子/內(nèi)含子區(qū)域被顯著富集，并在小鼠精原細(xì)胞中塑造了獨特的轉(zhuǎn)錄組全貌以及選擇性剪接模式。Prmt1敲除顯著改變了H4R3me2a與H4R3me2s在全基因組的分布。該成果于2023年9月22日在Nucleic Acids Research雜志在線發(fā)表。

本項研究揭示了一個核心表觀遺傳因子Prmt1，在協(xié)調(diào)高度異質(zhì)的精原細(xì)胞群體自我更新和協(xié)調(diào)分化過程中的重要功能，包括通過(i)協(xié)同調(diào)控精原細(xì)胞自我更新和分化相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)；(ii)調(diào)控H4R3me2在基因啟動子分布來間接調(diào)節(jié)剪接相關(guān)因子的表達(dá)；(iii) 通過在外顯子/內(nèi)含子區(qū)域不同的H4R3me2 標(biāo)記來微調(diào)可變選擇性剪接。這項研究提供了直接的遺傳和分子生物學(xué)證據(jù)，揭示了 Prmt1催化的不對稱精氨酸甲基化修飾信號在哺乳動物生殖細(xì)胞發(fā)育過程中的重要功能。

中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院與附屬**醫(yī)院博士生Muhammad Azhar（巴基斯坦）與博士生徐曹玲為論文共同**作者，鮑堅強研究員為論文的通訊作者。本研究得到史慶華教授、單革教授、光壽紅教授、梅一德教授的幫助！該項工作得到了科技部、基金委、科大新醫(yī)學(xué)等經(jīng)費資助。

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