研究揭示精氨酸甲基化轉移酶Prmt1維持精原細胞發育穩態和雄性生育力的機制

生殖細胞發育異常及其它因素導致的孕不育生殖障礙，已成為威脅全球～15% 育齡夫婦的嚴重生殖健康問題，關系著人口出生數量與質量。在整個發育過程中，雄性生殖細胞的發育受到嚴格的時空基因表達調控。在精原細胞的增殖和分化、減數分裂和減數分裂后單倍體圓形精子細胞發育過程中，哺乳動物的生殖細胞經歷顯著的形態變化和表觀染色質重塑。精氨酸甲基化是一種常見的翻譯后修飾，參與了人體眾多的信號轉導、代謝、發育等生物學過程。精氨酸甲基轉移酶 1 (Prmt1) 主要負責催化 I型不對稱二甲基化asymmetric dimethylarginine (ADMA)，包括組蛋白與非組蛋白底物精氨酸甲基化修飾。

鮑堅強課題組聯合應用多種條件及他莫西芬Tam 誘導敲除Prmt1小鼠動物模型，發現在小鼠精子發生過程中，Prmt1 主要分布在精原細胞核中，且主要調控精原細胞自我更新和分化的發育穩態。結合高通量 CUT&Tag 分析和優化后的微量Smart-seq2 分析，發現Prmt1催化的組蛋白修飾標記 H4R3me2a在啟動子和外顯子/內含子區域被顯著富集，并在小鼠精原細胞中塑造了獨特的轉錄組全貌以及選擇性剪接模式。Prmt1敲除顯著改變了H4R3me2a與H4R3me2s在全基因組的分布。該成果于2023年9月22日在Nucleic Acids Research雜志在線發表。

本項研究揭示了一個核心表觀遺傳因子Prmt1，在協調高度異質的精原細胞群體自我更新和協調分化過程中的重要功能，包括通過(i)協同調控精原細胞自我更新和分化相關的轉錄因子的表達；(ii)調控H4R3me2在基因啟動子分布來間接調節剪接相關因子的表達；(iii) 通過在外顯子/內含子區域不同的H4R3me2 標記來微調可變選擇性剪接。這項研究提供了直接的遺傳和分子生物學證據，揭示了 Prmt1催化的不對稱精氨酸甲基化修飾信號在哺乳動物生殖細胞發育過程中的重要功能。

中國科學技術大學基礎醫學院與附屬**醫院博士生Muhammad Azhar（巴基斯坦）與博士生徐曹玲為論文共同**作者，鮑堅強研究員為論文的通訊作者。本研究得到史慶華教授、單革教授、光壽紅教授、梅一德教授的幫助！該項工作得到了科技部、基金委、科大新醫學等經費資助。

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