新研究，CRISPR敲除400多基因，解鎖神經發育疾病相關基因關鍵功能

大腦發育是一場精心編排的舞蹈。神經元發展出專門的功能，并以微小的跳躍，在大腦中移動到正確的位置。通過由此產生的網絡傳遞的化學信號使動物能夠思考、感覺和生活。

然而，在神經發育障礙(NDD)中，DNA中的數百個突變可以中斷這一過程。但科學家們仍然不知道這些突變是如何中斷神經元的精確分化或遷移模式的。直接在胚胎或新生兒中研究這些缺陷太危險了，而且其他動物模型可能會偏離人類的發育。

在《Nature》雜志上發表的一項新研究中，斯坦福大學的神經科學家 Sergiu Pa?ca和他的團隊將組裝體技術與CRISPR基因編輯結合起來，確定了神經發育疾病基因在典型大腦發育過程中的作用，以及當它們缺失時隨之而來的混亂

“我們終于有了一長串導致自閉癥的基因，”Pa?ca說。“問題是，我們如何理解它們的功能，尤其是在人類大腦發育如此復雜的背景下?”

在過去的十年里，科學家們已經能夠將干細胞轉化為類腦器官，即生長出與人腦相似的細胞類型和結構的三維細胞團6年前，Pa?ca的團隊將這項技術更進一步，融合了兩個類器官，每個類器官代表一個不同的大腦區域這種被稱為組裝體的新模型允許科學家人工模擬大腦內部發生的相互作用。

這項新研究的重點是中間神經元，它在大腦中傳遞著關鍵的感覺和運動信號。在發育過程中，這些神經元從前腦的一個部分移動到另一個部分，在那里它們調節其他神經元的過度放電，一些人認為這一過程在神經發育障礙中被破壞了

Pa?ca的團隊制造了1000多個類器官，模擬了前腦中中間神經元開始和結束旅程的部分:蒼白質下和皮層。在每個皮層下類器官中，他們使用CRISPR基因編輯技術消除了研究人員精心挑選的425個神經發育障礙基因中的一個。然后，他們通過將基因編輯過的皮層類器官與皮層類器官融合，產生了組裝體。通過用一種發出綠光的分子標記中間神經元，他們可以追蹤中間神經元的產生和兩半組裝體之間的運動。

研究人員發現，11%的神經發育障礙基因在神經元間功能中起著重要作用。在缺乏某些基因的情況下，中間神經元根本無法形成。消除其他基因可以阻止中間神經元從皮層下類器官轉移到相鄰的皮層類器官。對LNPK基因的深入研究表明，它破壞了中間神經元中亞細胞結構的運動，從而使細胞無法在大腦中移動。Pa?ca說:“我們已經達到了這樣的地步，我們現在可以從數百個基因中提取出它們在人類大腦發育階段的作用，這是以前無法做到的。”他相信這種方法可以幫助識別新的致病基因。一旦我們確定了所有干擾神經元間遷移的基因，可能會有一些我們甚至不知道的基因導致疾病，因為患者太罕見了。”

耶魯大學(Yale University)的遺傳學家Kristen Brennand沒有參與這項研究，但她說，與之前使用神經祖細胞的研究相比，這項研究提供了一個與人類大腦生理更相關的背景。然而，她強調了使用更多樣本重復研究的重要性。“三個不同的人可以遺傳相同的風險基因，一個會患自閉癥，另一個會患精神分裂癥，而第三個則不會受到影響，罕見的NDD基因不會孤立地起作用。”

Pa?ca認識到神經元之間的遷移可能只會導致神經發育障礙的一小部分病例，但他相信發現這些關鍵的疾病過程可以激發新的藥物來治療或修復這些缺陷。他的團隊已經開始剖析這些基因如何影響中間神經元的功能。

“我的實驗室以開發工具而聞名，但這從來都不是真正的目標，”Pa?ca說。“我的目標是真正嘗試了解嚴重精神疾病的生物學。”

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