新研究揭示了BRCA1基因突變如何影響女性的癌癥易感性

在發現BRCA1基因突變與乳腺癌和卵巢癌易感性之間的聯系30年后，圣安東尼奧德克薩斯大學健康科學中心(UT Health SAN ANTONIO)的梅斯癌癥中心(Mays cancer Center)領導的研究確定了這些突變導致女性癌癥的大部分分子機制。

這一發現在10月4日發表在《分子細胞》(Molecular Cell)雜志上的一篇研究文章中公布，據作者稱，這一發現將幫助研究人員開發對抗乳腺癌和卵巢癌的藥物，并幫助識別患這些癌癥風險較高的女性。

雖然已經確定BRCA1(乳腺癌基因1)與一個重要的伴侶基因BARD1 (BRCA1相關環結構域1)一起起到預防癌癥的作用，但它究竟是如何實現的一直是一個有爭議的問題。BRCA1的一個重要功能，即E3連接酶活性，在1999年**被報道出來，目前已經得到了特別的關注。

這種活性允許BRCA1通過用“泛素片段”標記這些蛋白質來調節參與DNA修復和其他生物過程的關鍵蛋白質，泛素片段指的是可以附著在我們活細胞內蛋白質上的微小分子標簽。這些標簽就像小旗子，表明這些蛋白質的不同行為。然而，在2011年，研究人員使用一種特殊設計的BRCA1基因變體(I26A)，該基因被認為缺乏E3連接酶活性，得出結論認為這種活性對于BRCA1預防癌癥的能力不是必需的。這一結論與在患者中觀察到的大量BRCA1突變實際上落在BRCA1的E3連接酶結構域的事實不一致。

文章一作Weixing Zhao博士說:“這項工作和許多使用相同突變體的后續研究已經影響了該領域及其研究十多年，發表了200多篇使用BRCA1-I26A突變體的論文。然而，證明突變體在生理環境中確實是‘連接酶死亡’的關鍵驗證從未被報道過。”

因此，該團隊著手生成高度純化的全長BRCA1-BARD1及其幾種已知的細胞底物，使他們能夠建立強大的BRCA1-BARD1介導的體外泛素化反應。“從本質上講，這不僅使我們最終能夠將幾十年來沒有受到質疑的潛在假設進行測試，而且我們還篩選了一堆突變，找到了真正關閉E3連接酶活性的突變。”

使用這種方法，研究人員發現，在以前的研究中使用的突變體，被認為缺乏E3連接酶活性，實際上保留了很強的這種活性水平，挑戰了長期以來認為BRCA1的這種活性不是抑制腫瘤形成所必需的。此外，通過發現一個真正無活性的突變體，他們重新研究了這種活性是否以及如何參與DNA修復和腫瘤抑制。

Zhao說:“對于這種特殊的不起作用的突變體，我們的實驗清楚地表明，這種酶在DNA修復的幾個階段都是至關重要的。此外，我們發現BRCA1- bard1向組蛋白添加泛素的過程在修復DNA斷裂中起著重要作用，進一步加強了我們關于BRCA1的E3連接酶活性的結論。”

Burma補充說:“我們的發現需要重新解釋先前涉及BRCA1- i26a突變體的大量研究，并為我們提供了BRCA1腫瘤抑制作用的新視角。”

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