研究揭示調控組織生長與癌變的細胞密度傳感器

生物機體內的細胞可以感知細胞接觸和細胞密度，以維持適當的組織形態和器官大小。當細胞密度增加時，接觸抑制可迫使增殖的細胞停止生長。腫瘤細胞的特征之一就是失去細胞接觸抑制特性而無限增長。雖然已有研究表明，細胞連接蛋白復合體等可以調控細胞密度依賴的生長抑制，但是細胞密度依賴的調控細胞增殖和腫瘤發生的潛在機制仍然有待闡明。Hippo-YAP/TAZ通路是細胞密度依賴性細胞生長的重要調節通路，在細胞密度低、細胞間接觸有限的情況下，Hippo信號失活，YAP/TAZ主要位于細胞核中與轉錄因子TEADs相互作用，激活下游基因轉錄，促進細胞增殖。相反，在細胞密度高且細胞間充分接觸的情況下，Hippo通路被激活，YAP/TAZ滯留在細胞質中并降解，導致細胞生長停滯。然而，Hippo通路如何感知細胞密度目前研究仍不清楚。

2023年10月16日，周大旺/陳蘭芬團隊在The Journal of Clinical Investigation雜志上發表了題為The SPTAN1/NUMB axis senses cell density to restrain cell growth and oncogenesis through Hippo signaling的研究論文。這項研究證明了SPTAN1-NUMB作為細胞密度傳感器，通過將外部細胞-細胞接觸信號整合到細胞內的Hippo-YAP信號來抑制細胞生長和腫瘤發生。同時還揭示了NUMB異構體剪接在細胞接觸抑制喪失和癌癥發生中的重要作用。

研究人員分別分離了低密度或高密度培養條件下的細胞質膜/細胞骨架和細胞質組分進行定量質譜(DIA-MS)分析，并結合MST2相互作用蛋白質譜篩選到潛在的能夠感應細胞密度并調控Hippo通路活性的蛋白。對這些蛋白逐一分析發現NUMB蛋白能夠改變它的亞細胞定位來調節Hippo-YAP通路，以響應細胞密度信號來抑制生長。低細胞密度時NUMB定位于細胞質，高細胞密度時NUMB轉移到細胞膜同時激活Hippo通路使YAP出核，抑制細胞生長。進一步研究發現，在高密度的細胞中，激活的SRC激酶促進細胞皮層骨架蛋白SPTAN1 (spectrin alpha chain, non-erythrocytic 1) 1176位酪氨酸的磷酸化，磷酸化的SPTAN1結合NUMB的PTB結構域從而將NUMB招募到細胞膜上，NUMB進一步招募MARK激酶，解除了它對MST1/2的抑制作用。

在哺乳動物中，NUMB通過可變剪接產生四種不同的亞型，研究發現PTB結構域的剪接對NUMB感應細胞密度調控細胞增殖至關重要。在高密度的細胞中，具有長PTB結構域的NUMB1/2可以轉移到細胞膜上從而激活Hippo信號抑制細胞增殖，而具有截斷PTB結構域的NUMB3/4則沒有這樣的效果。重要的是，不能激活MST1/2的NUMB3/4在肝癌細胞中選擇性上調，這可能是細胞接觸抑制喪失導致惡性增殖的重要致癌機制之一。同時這些發現可能解釋了MST1/2在不同癌細胞系中對細胞密度依賴性生長抑制的不同活性差異。研究人員接下來通過敲除小鼠實驗證明了NUMB對肝細胞去分化具有抑制作用。結果表明，WW45和NUMB以YAP 依賴方式協同抑制肝臟大小和腫瘤發生。

總之，這項研究發現細胞密度/接觸通過SPTAN1/NUMB1/2-MARK信號軸調控Hippo通路從而控制細胞增殖和腫瘤發生。這些研究增加了我們對腫瘤發生機制的認識，也為腫瘤靶向治療提供了潛在的靶點。

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