一種新型聚合物化合物可將質(zhì)粒DNA高效導(dǎo)入漂浮的T細(xì)胞中，為構(gòu)建新一代CAR-T細(xì)胞鋪平道路

在一項新的研究中，來自日本東京都立大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種新型聚合物，它能在嵌合抗原受體（CAR）T 細(xì)胞（CAR-T）療法（一種治療血癌的關(guān)鍵細(xì)胞療法）中有效地將質(zhì)粒 DNA 運送到 T 細(xì)胞中。重要的是，它能將基因送入漂浮的T細(xì)胞中，而不僅僅是固定在表面的T細(xì)胞。它穩(wěn)定、無毒，而且不使用病毒。它優(yōu)于被視為該領(lǐng)域黃金標(biāo)準(zhǔn)的聚離子化合物，從而為新療法鋪平了道路。相關(guān)研究結(jié)果近期發(fā)表在Polymers for Advanced Technologies期刊上，論文標(biāo)題為“Synthesis of guanidinium-dendrimer-type pDNA carriers for gene delivery into floating blood cells”。

T 細(xì)胞是一種白細(xì)胞，它們能幫助我們的免疫系統(tǒng)對抗病原菌，保護我們免受疾病侵襲。近期，有一種技術(shù)可以幫助重編程 T 細(xì)胞來對抗癌癥。CAR-T 細(xì)胞療法的工作原理是將新基因?qū)?T 細(xì)胞；這些新的基因有助于在T細(xì)胞表面表達可與癌細(xì)胞結(jié)合的受體，從而有效地使癌細(xì)胞成為我們自身免疫系統(tǒng)的主要作用靶標(biāo)。

這一過程的關(guān)鍵步驟是有效地將基因藍圖 DNA 導(dǎo)入患者的 T 細(xì)胞中，這一過程被稱為體外轉(zhuǎn)染。許多方法都使用病毒，因為病毒天生擅長遞送基因。然而，這也有其自身的問題，因為病毒本身存在安全隱患，而且我們的免疫系統(tǒng)可能會直接攻擊病毒。因此，科學(xué)家們轉(zhuǎn)而采用其他方法，特別是聚離子復(fù)合物（polyion complex, PIC），這種大型聚合物結(jié)構(gòu)能與 DNA 結(jié)合，并幫助將它帶入 T 細(xì)胞。然而，眾所周知，PIC只能將基因帶入表面固定的 T 細(xì)胞，而不能帶入像在正常樣本中那樣四處漂浮的T細(xì)胞。

在這項新的研究中，東京都立大學(xué)Shoichiro Asayama教授領(lǐng)導(dǎo)的一個研究小組構(gòu)建出了一種新型聚合物化合物，它能有效地將質(zhì)粒 DNA送入漂浮的 T 細(xì)胞。他們使用了樹枝狀聚合物（dendrimer），這種大型聚合物具有類似毛球的分支結(jié)構(gòu)。

具體來說，他們使用了第二代聚酰胺胺（PAMAM-G2）；這里的第二代指的是從中心結(jié)構(gòu)向外形成新枝的次數(shù)。在對這些分支末端進行修改的實驗中，他們發(fā)現(xiàn)可以實現(xiàn)質(zhì)粒 DNA與 PAMAM-G2 的一系列結(jié)合行為。

這些作者特別發(fā)現(xiàn)，將 PAMAM-G2 分支末端特定比例的伯胺基團替換為高堿性胍（Gu）基團后，PAMAM-G2 成為質(zhì)粒 DNA的絕佳載體。PAMAM-G2-Gu 帶有很高的電荷，而且大小適合于巨胞飲作用（macropinocytosis），這是細(xì)胞“吞食”和吸收外界物質(zhì)的一種常見機制。

有了正確的配方，這種新型聚合物化合物在血漿中也是無毒和穩(wěn)定的。最重要的是，在對浮游 T 細(xì)胞的測試中，PAMAM-G2-Gu(53)（53% 被胍取代）的性能明顯優(yōu)于支鏈聚乙烯亞胺（bPEI），后者是基因轉(zhuǎn)染的黃金標(biāo)準(zhǔn) PIC。

考慮到它們的低毒性和出色的載體特性，這些作者相信他們找到了用于下一代 CAR-T 細(xì)胞療法中體內(nèi)外轉(zhuǎn)染的可行候選物，而CAR-T 細(xì)胞療法正是多種危及生命的疾病患者的重要治療選擇。

本網(wǎng)站所有轉(zhuǎn)載文章系出于傳遞更多信息之目的，轉(zhuǎn)載內(nèi)容不代表本站立場。不希望被轉(zhuǎn)載的媒體或個人可與我們聯(lián)系，我們將立即進行刪除處理。