新研究揭示CLN5基因編碼的蛋白是BMP合酶，有望開發(fā)出治療神經(jīng)退行性疾病的新療法

在一項(xiàng)新的研究中，美國(guó)斯坦福大學(xué)化學(xué)工程助理教授和遺傳學(xué)助理教授Monther Abu-Remaileh及其研究團(tuán)隊(duì)確定了一種稱為CLN5的溶酶體蛋白的功能，已知這種蛋白在一種罕見但致命的神經(jīng)退行性疾病中失調(diào)。相關(guān)研究結(jié)果近期發(fā)表在Science期刊上，論文標(biāo)題為“The Batten disease gene product CLN5 is the lysosomal bis(monoacylglycero)phosphate synthase”。

他的研究小組發(fā)現(xiàn)，這種蛋白驅(qū)動(dòng)著一種名為雙（單酰基甘油）磷酸酯--- bis(monoacylglycero)phosphate，縮寫為BMP---的脂質(zhì)分子合成中的一個(gè)關(guān)鍵步驟，已知 BMP 在阿爾茨海默病、帕金森病和其他神經(jīng)退行性疾病中起著至關(guān)重要的作用。揭示這種長(zhǎng)期難以發(fā)現(xiàn)的蛋白不僅為科學(xué)家們開發(fā)治療這些疾病的新藥提供了線索，而且還為細(xì)胞生物學(xué)建立了一種新的模式：溶酶體一直被認(rèn)為是分子降解的中心，但它同時(shí)也是分子制造的場(chǎng)所。

Abu-Remaileh說(shuō)，“既然我們知道了細(xì)胞如何制造BMP，我們就能開發(fā)出激活它的方法，并有望找到對(duì)抗和改善與年齡相關(guān)的神經(jīng)退行性病變的方法。”

尋找773

Abu-Remaileh 正在研究一系列與溶酶體功能障礙有關(guān)的罕見疾病。在許多所謂溶酶體貯積癥（lysosomal storage disorder）的病例中，科學(xué)家們知道是一種特定的基因突變導(dǎo)致了疾病。編碼蛋白CLN5的基因包含了在溶酶體中制造蛋白的指令，但這種蛋白在健康人體內(nèi)起什么作用---因此為什么這個(gè)基因發(fā)生突變會(huì)導(dǎo)致疾病---在許多這類疾病中一直是未知的。

論文**作者、斯坦福大學(xué)生物化學(xué)博士生Uche Medoh正在從事兩個(gè)不同的項(xiàng)目，這兩個(gè)項(xiàng)目偶然合并在了一起。其中一個(gè)項(xiàng)目是研究一個(gè)名為 CLN5 的基因，它是阿爾茨海默病的一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素。CLN5 基因突變非常罕見，患者會(huì)出現(xiàn)嬰幼兒期神經(jīng)變性和過(guò)早死亡。Medoh試圖弄清CLN5基因編碼的蛋白的功能。

與此同時(shí)，在另一個(gè)項(xiàng)目中，他開始研究一種名為 BMP 的脂質(zhì)，即一種對(duì)正常細(xì)胞功能至關(guān)重要的脂肪分子。BMP是溶酶體功能的重要調(diào)節(jié)劑，與多種神經(jīng)退行性疾病有關(guān)；例如，與健康人相比，阿爾茨海默病患者體內(nèi)的BMP水平會(huì)受到破壞。然而，幾十年來(lái)，人們一直不知道細(xì)胞如何以及在哪里制造 BMP。

多年來(lái)，人們一直在研究CLN5編碼的蛋白，但卻沒有發(fā)現(xiàn)它的功能，于是Medoh想知道，這是否真地可能是BMP合酶，也就是尋找已久的制造BMP的蛋白。他說(shuō)，“我不是**個(gè)研究CLN5或BMP的人，但我想我可能是**個(gè)碰巧同時(shí)研究這兩種蛋白的人，這讓我建立了這種聯(lián)系。”

Medoh進(jìn)行了一項(xiàng)簡(jiǎn)單得令人難以置信的實(shí)驗(yàn)：他在試管中混合了 BMP 的分子前體和這種神秘的蛋白。為了觀察這種蛋白能否將BMP的前體分子轉(zhuǎn)化為 BMP，他使用了一種稱為質(zhì)譜儀的儀器，這種儀器可以檢測(cè)出混合物中單個(gè)分子的確切重量。

檢測(cè)出的數(shù)值就像指紋一樣，可以準(zhǔn)確地告訴樣品中存在的成分。因此，當(dāng)Medoh將BMP 的分子前體和這種蛋白混合在一起時(shí)，他等待著在電腦屏幕上看到一個(gè)數(shù)字： 773，即一個(gè) BMP 分子的質(zhì)量。

Medoh 說(shuō)，“當(dāng) 773 出現(xiàn)時(shí)，我是世界上**一個(gè)在那一刻知道這種蛋白就是難以捉摸的 BMP 合酶的人。那是一種強(qiáng)烈的多巴胺沖動(dòng)。這真正驗(yàn)證了我選擇攻讀博士學(xué)位的原因，那就是要有所發(fā)現(xiàn)，站在人類知識(shí)的最前沿。”

細(xì)胞拯救

Abu-Remaileh需要比試管中的反應(yīng)更有說(shuō)服力的證據(jù)，因?yàn)樵嚬苤袥]有細(xì)胞中發(fā)生的其他復(fù)雜生物化學(xué)反應(yīng)。他說(shuō)，“我們?nèi)缃癖仨氉C明這在生理學(xué)上是相關(guān)的。”

Medoh利用從細(xì)胞生物學(xué)、遺傳學(xué)和生物化學(xué)中借鑒的多種技術(shù)工具，最終證實(shí)了他的神秘蛋白確實(shí)是BMP合酶。

對(duì) Abu-Remaileh 而言，關(guān)鍵在于細(xì)胞“拯救”實(shí)驗(yàn)。在這項(xiàng)新的研究中，這些作者使用了CLN5突變的細(xì)胞，通過(guò)質(zhì)譜法收集和分析溶酶體。他們發(fā)現(xiàn) BMP 水平下降，而 BMP 前體分子的水平則相應(yīng)上升。

隨后，這些作者給這些細(xì)胞提供了沒有突變的 CLN5，從而“拯救”了它們。BMP水平恢復(fù)正常，他們確信：CLN5基因制造的蛋白就是BMP合酶。

Abu-Remaileh說(shuō)，“BMP在保持溶酶體功能的主要途徑中非常重要，因此能保持個(gè)體健康，所以這種基因突變極為罕見是有道理的---它的作用至關(guān)重要。這種方法表明，通過(guò)研究這些罕見疾病，我們可以學(xué)到很多關(guān)于基礎(chǔ)生物學(xué)和健康的知識(shí)。”

既然這些作者確定了產(chǎn)生BMP的蛋白，那么科學(xué)家們基于此就有可能開發(fā)出能增強(qiáng)這種蛋白活性和提高BMP水平的新型藥物，這對(duì)罕見和常見的神經(jīng)退行性疾病都有幫助。

重新認(rèn)識(shí)溶酶體

BMP 在 50 多年前**被發(fā)現(xiàn)，自 20 世紀(jì) 70 年代起，科學(xué)家們就知道它是在細(xì)胞內(nèi)制造并在溶酶體中使用的。盡管科學(xué)家們一直懷疑這種說(shuō)法的真實(shí)性，但這是**明確證實(shí) BMP 是在溶酶體內(nèi)制造的。這也是有史以來(lái)**個(gè)例子表明一種溶酶體蛋白負(fù)責(zé)合成代謝（即制造分子）而不是分解代謝（即降解分子）。

Medoh說(shuō)，“對(duì)許多人來(lái)說(shuō)，溶酶體的分解代謝是其功能的同義詞。如今我們需要考慮溶酶體的合成代謝，這拓展了我們對(duì)溶酶體功能的思考方式。”

本網(wǎng)站所有轉(zhuǎn)載文章系出于傳遞更多信息之目的，轉(zhuǎn)載內(nèi)容不代表本站立場(chǎng)。不希望被轉(zhuǎn)載的媒體或個(gè)人可與我們聯(lián)系，我們將立即進(jìn)行刪除處理。