新研究揭示CLN5基因編碼的蛋白是BMP合酶，有望開發出治療神經退行性疾病的新療法

在一項新的研究中，美國斯坦福大學化學工程助理教授和遺傳學助理教授Monther Abu-Remaileh及其研究團隊確定了一種稱為CLN5的溶酶體蛋白的功能，已知這種蛋白在一種罕見但致命的神經退行性疾病中失調。相關研究結果近期發表在Science期刊上，論文標題為“The Batten disease gene product CLN5 is the lysosomal bis(monoacylglycero)phosphate synthase”。

他的研究小組發現，這種蛋白驅動著一種名為雙（單酰基甘油）磷酸酯--- bis(monoacylglycero)phosphate，縮寫為BMP---的脂質分子合成中的一個關鍵步驟，已知 BMP 在阿爾茨海默病、帕金森病和其他神經退行性疾病中起著至關重要的作用。揭示這種長期難以發現的蛋白不僅為科學家們開發治療這些疾病的新藥提供了線索，而且還為細胞生物學建立了一種新的模式：溶酶體一直被認為是分子降解的中心，但它同時也是分子制造的場所。

Abu-Remaileh說，“既然我們知道了細胞如何制造BMP，我們就能開發出激活它的方法，并有望找到對抗和改善與年齡相關的神經退行性病變的方法。”

尋找773

Abu-Remaileh 正在研究一系列與溶酶體功能障礙有關的罕見疾病。在許多所謂溶酶體貯積癥（lysosomal storage disorder）的病例中，科學家們知道是一種特定的基因突變導致了疾病。編碼蛋白CLN5的基因包含了在溶酶體中制造蛋白的指令，但這種蛋白在健康人體內起什么作用---因此為什么這個基因發生突變會導致疾病---在許多這類疾病中一直是未知的。

論文**作者、斯坦福大學生物化學博士生Uche Medoh正在從事兩個不同的項目，這兩個項目偶然合并在了一起。其中一個項目是研究一個名為 CLN5 的基因，它是阿爾茨海默病的一個風險因素。CLN5 基因突變非常罕見，患者會出現嬰幼兒期神經變性和過早死亡。Medoh試圖弄清CLN5基因編碼的蛋白的功能。

與此同時，在另一個項目中，他開始研究一種名為 BMP 的脂質，即一種對正常細胞功能至關重要的脂肪分子。BMP是溶酶體功能的重要調節劑，與多種神經退行性疾病有關；例如，與健康人相比，阿爾茨海默病患者體內的BMP水平會受到破壞。然而，幾十年來，人們一直不知道細胞如何以及在哪里制造 BMP。

多年來，人們一直在研究CLN5編碼的蛋白，但卻沒有發現它的功能，于是Medoh想知道，這是否真地可能是BMP合酶，也就是尋找已久的制造BMP的蛋白。他說，“我不是**個研究CLN5或BMP的人，但我想我可能是**個碰巧同時研究這兩種蛋白的人，這讓我建立了這種聯系。”

Medoh進行了一項簡單得令人難以置信的實驗：他在試管中混合了 BMP 的分子前體和這種神秘的蛋白。為了觀察這種蛋白能否將BMP的前體分子轉化為 BMP，他使用了一種稱為質譜儀的儀器，這種儀器可以檢測出混合物中單個分子的確切重量。

檢測出的數值就像指紋一樣，可以準確地告訴樣品中存在的成分。因此，當Medoh將BMP 的分子前體和這種蛋白混合在一起時，他等待著在電腦屏幕上看到一個數字： 773，即一個 BMP 分子的質量。

Medoh 說，“當 773 出現時，我是世界上**一個在那一刻知道這種蛋白就是難以捉摸的 BMP 合酶的人。那是一種強烈的多巴胺沖動。這真正驗證了我選擇攻讀博士學位的原因，那就是要有所發現，站在人類知識的最前沿。”

細胞拯救

Abu-Remaileh需要比試管中的反應更有說服力的證據，因為試管中沒有細胞中發生的其他復雜生物化學反應。他說，“我們如今必須證明這在生理學上是相關的。”

Medoh利用從細胞生物學、遺傳學和生物化學中借鑒的多種技術工具，最終證實了他的神秘蛋白確實是BMP合酶。

對 Abu-Remaileh 而言，關鍵在于細胞“拯救”實驗。在這項新的研究中，這些作者使用了CLN5突變的細胞，通過質譜法收集和分析溶酶體。他們發現 BMP 水平下降，而 BMP 前體分子的水平則相應上升。

隨后，這些作者給這些細胞提供了沒有突變的 CLN5，從而“拯救”了它們。BMP水平恢復正常，他們確信：CLN5基因制造的蛋白就是BMP合酶。

Abu-Remaileh說，“BMP在保持溶酶體功能的主要途徑中非常重要，因此能保持個體健康，所以這種基因突變極為罕見是有道理的---它的作用至關重要。這種方法表明，通過研究這些罕見疾病，我們可以學到很多關于基礎生物學和健康的知識。”

既然這些作者確定了產生BMP的蛋白，那么科學家們基于此就有可能開發出能增強這種蛋白活性和提高BMP水平的新型藥物，這對罕見和常見的神經退行性疾病都有幫助。

重新認識溶酶體

BMP 在 50 多年前**被發現，自 20 世紀 70 年代起，科學家們就知道它是在細胞內制造并在溶酶體中使用的。盡管科學家們一直懷疑這種說法的真實性，但這是**明確證實 BMP 是在溶酶體內制造的。這也是有史以來**個例子表明一種溶酶體蛋白負責合成代謝（即制造分子）而不是分解代謝（即降解分子）。

Medoh說，“對許多人來說，溶酶體的分解代謝是其功能的同義詞。如今我們需要考慮溶酶體的合成代謝，這拓展了我們對溶酶體功能的思考方式。”

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