減少 RNA 結(jié)合蛋白能提高侵襲性白血病的生存率

　　今天發(fā)表在《Leukemia》雜志上的這項(xiàng)研究，可能有助于開(kāi)發(fā)針對(duì)高水平 RNA 結(jié)合蛋白 IGF2BP3 的癌癥的靶向療法，特別是急性淋巴母細(xì)胞白血病和髓系白血病，這些癌癥的特征是混合系白血病 (MLL) 基因中的染色體重排。

　　在這些 MLL 重排白血病中，IGF2BP3 附著在攜帶癌癥相關(guān)蛋白遺傳指令的特定 RNA 分子上，顯著放大了癌癥的發(fā)展。診斷為這種亞型的兒童和成人預(yù)后差，治療后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)高。

　　“這種類(lèi)型的白血病更具有侵略性，因?yàn)樗至押蛡鞑ジ欤?資深作者 Dinesh Rao 博士說(shuō)，他是瓊森癌癥中心的成員，也是加州大學(xué)洛杉磯分校大衛(wèi) · 格芬醫(yī)學(xué)院病理學(xué)和實(shí)驗(yàn)室醫(yī)學(xué)副教授。“這種疾病很難治療，即使使用新的靶向免疫療法，如 CAR - T 細(xì)胞療法和博納吐單抗。”

　　白血病始于骨髓，由基因突變引發(fā)，導(dǎo)致骨髓干細(xì)胞產(chǎn)生過(guò)多白細(xì)胞，影響身體抵抗感染的能力。Rao 和他的團(tuán)隊(duì)早些時(shí)候發(fā)現(xiàn) IGF2BP3 是驅(qū)動(dòng)白血病發(fā)展的一個(gè)因素——特別是 MLL 重排亞型——通過(guò)調(diào)節(jié)各種導(dǎo)致疾病的 RNA 信息。

　　考慮到這一點(diǎn)，研究人員想知道去除 IGF2BP3 蛋白是否可能阻止白血病細(xì)胞的增殖。為了回答這個(gè)問(wèn)題，Rao 和他的團(tuán)隊(duì)使用了被稱(chēng)為 CRISPR-Cas9 的強(qiáng)大基因編輯工具，從 MLL 白血病小鼠和細(xì)胞系中移除 IGF2BP3。他們發(fā)現(xiàn)，這對(duì)存活率的影響是驚人的。

　　在剔除 IGF2BP3 的白血病小鼠中，大約 75% 的總生存率增加，50% 無(wú)白血病。研究小組還觀察到，在去除 IGF2BP3 后，小鼠的腫瘤負(fù)荷 (體內(nèi)腫瘤組織的總質(zhì)量) 平均減少了四倍，這是通過(guò)小鼠脾臟的重量來(lái)衡量的。

　　“這些結(jié)果確實(shí)突出了 IGF2BP3 作為一個(gè)有吸引力和有價(jià)值的治療靶點(diǎn)，” 該研究的**作者 Tiffany Tran 說(shuō)，她是加州大學(xué)洛杉磯分校分子、細(xì)胞和綜合生理學(xué)跨院系博士項(xiàng)目的研究生研究員。“通過(guò)靶向這種 RNA 結(jié)合蛋白，我們將能夠直接靶向癌細(xì)胞，而不去干擾健康的非癌細(xì)胞。”

　　在針對(duì) IGF2BP3 的研究中，研究小組還發(fā)現(xiàn)，這種蛋白質(zhì)對(duì)小鼠的正常血液發(fā)育不是必需的; 當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)被移除時(shí)，血液系統(tǒng)似乎基本完好無(wú)損。即使是完全缺乏這種蛋白質(zhì)的鼠也能正常發(fā)育。

　　“這讓我們感到驚訝，因?yàn)樵S多在癌癥中很重要的蛋白質(zhì)在正常組織中也很重要，”Rao 說(shuō)，她也是加州大學(xué)洛杉磯分校再生醫(yī)學(xué)和干細(xì)胞研究中心的成員。

　　Rao 補(bǔ)充說(shuō):“這也是一個(gè)有吸引力的目標(biāo)，因?yàn)槲覀冊(cè)诹私馑诎┘?xì)胞中如何工作方面取得了一些真正的進(jìn)展。”“我們能夠確定它與一些重要的 RNA 分子結(jié)合，這些分子編碼其他致癌蛋白質(zhì)。所以如果你能去除這種蛋白質(zhì)，你就能改變其他致癌蛋白質(zhì)的數(shù)量。”

　　雖然該團(tuán)隊(duì)研究了 IGF2BP3 作為 MLL 白血病的靶點(diǎn)，但該蛋白在其他類(lèi)型的癌癥中也高表達(dá)，包括膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、胰腺癌、肺癌和黑色素瘤。

　　研究人員的下一步是了解去除這種蛋白質(zhì)是否對(duì)其他類(lèi)型的癌癥有同樣強(qiáng)的效果，以及開(kāi)發(fā)基于小分子和 RNA 的治療方法，試圖干擾這種蛋白質(zhì)的功能。