新成果：CRISPR驅動的“癌癥切碎”技術

根據格萊斯頓研究所的一項新研究發現，基因編輯技術CRISPR作為一種治療原發性膠質母細胞瘤這種侵襲性和難以治療的腦癌的治療策略，顯示出了早期的希望。使用一種被他們稱為“癌癥切碎”的新技術，研究人員將CRISPR編程為只存在于復發性腫瘤細胞中的重復DNA序列，然后通過剪切它們來消滅這些細胞。研究小組使用了一名患者的細胞系，該患者的膠質母細胞瘤在先前的治療后復發，他們使用CRISPR來破壞腫瘤細胞，同時保留健康細胞。

“膠質母細胞瘤是最常見的致命腦癌，患者仍然沒有任何好的治療選擇，”格萊斯頓大學領導這項研究的Christof Fellmann博士說。患者通常接受化療、放療和手術，但大多數在幾個月內就復發了。我們想知道我們是否能做一些打破常規的事情來解決這個問題。”

尋找隱藏的密碼

癌癥治療很少能殺死所有的腫瘤細胞。在膠質母細胞瘤中，與許多其他高度復發的癌癥一樣，逃避治療的腫瘤細胞會產生多種基因適應或突變，從而使它們能夠增殖。根據他們早期的研究，格拉德斯通團隊推測，這些突變細胞具有獨特的遺傳特征，可以作為目標。

利用計算方法分析癌細胞的整個基因組，研究小組深入研究了非編碼DNA，以識別所有這些DNA共享的重復代碼，即使它們含有不同種類的突變。然后，有了這些數據，他們就能夠將CRISPR引導到突變的癌細胞并摧毀它們。

Fellmann說:“我們認為CRISPR是通往一種新的治療方法的門戶，這種方法不會受到腫瘤細胞逃逸可能性的影響。癌癥粉碎不僅對膠質母細胞瘤有潛力，對其他超突變腫瘤也有可能。”

這些發現發表在《Cell Reports》上。大部分工作是在格拉德斯通高級研究員Jennifer Doudna博士的實驗室進行的，她是該論文的作者之一，因共同發現CRISPR-Cas9基因編輯技術而獲得2020年諾貝爾化學獎。

膠質母細胞瘤（GBM）目前的治療方案包括手術切除、放射治療和替莫唑胺（TMZ）化療，但殘留腫瘤的生長仍會導致治療抵抗和死亡。在復發時，所有膠質瘤中有四分之一到三分之一具有超突變基因組，其突變負擔比正常組織中的要大幾個數量級。

研究人員量化了一名患者的原發性和復發性GBM中的突變景觀進展，并發現了可被Cas9靶向的重復元素。他們證明，CRISPR介導的高度重復位點的靶向能夠快速消除GBM細胞，這種方法被稱為“基因組撕碎”。重要的是，在患者的復發性GBM中，研究人員鑒定出了具有TMZ突變特征的獨特重復序列，并證明通過CRISPR靶向這些序列能夠特異性地清除癌細胞。這種“癌癥切碎”的方法利用了非編碼基因組和治療誘導的突變特征，以靶向性地清除GBM細胞，為開發針對高突變膠質瘤的治療方法提供了創新范式。

CRISPR的新角色

直到最近，CRISPR主要用于開發治療方法或作為一種有價值的研究工具，而不是作為一種治療方式本身。這種情況在11月中旬發生了變化，當時英國監管機構批準了首個基于CRISPR的療法，該療法旨在治療鐮狀細胞病和地中海貧血。在美國，FDA預計將在12月初就同樣的治療方法發布一項決定。

格萊斯頓新研究背后的團隊表示，要將他們有希望的發現轉化為一種治療方法，并準備在患者身上進行測試，還需要做很多工作。剩下的挑戰包括確定如何將CRISPR傳遞給膠質母細胞瘤患者，以及如何確保沒有意外的脫靶效應。

盡管有這些未解之謎，**作者I-Li Tan表示，她對這種困擾科學家十多年的疾病充滿希望。I-Li Tan博士在Doudna的格萊斯頓實驗室做博士后研究員時完成了這項研究，并在攻讀博士學位時專注于腦癌。

“我們今天對膠質母細胞瘤及其生物學有了很多了解，但治療方案并沒有改善，”Tan說。“現在我們有了一種精確的方法來瞄準導致癌癥的細胞，我們希望有一天這可能會導致治愈。”

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