揭示骨骼肌PARP1通過AMPK調控線粒體穩態，延長壽命的新機制

人類衰老的生物學基礎仍然是**的未解科學問題之一。衰老是一個以細胞功能逐漸退化為標志的復雜過程，受生物學因素、環境因素和生活方式等影響。線粒體作為細胞的主要能量樞紐，是高度動態的細胞器，越來越多的證據表明，線粒體功能的改變是衰老過程中潛在的核心調節因子，去除功能失調的線粒體并形成新的健康線粒體可維持其功能和能量穩態，這與長壽密切相關。然而，這些功能在衰老過程中是如何受到影響的，以及替代的抗衰老干預是否需要不同的線粒體網絡仍不清楚。

PARP1（Poly(ADP-ribose) polymerase-1, PARP1)）作為多聚ADP核糖聚合酶，在DNA修復及維持基因組完整性方面發揮重要作用。另一方面，PARP1作為細胞死亡和炎癥介質，也參與衰老及長壽的調控。研究發現，抑制PARP1可逆轉線粒體損傷并減弱線粒體代謝的遺傳缺陷。然而抑制PARP1是否能夠延緩衰老過程，PARP1相關信號網絡在衰老過程中發揮的具體作用機制尚未可知。

2023年3月23日，我室劉鐵民教授團隊和孔星星教授團隊在PNAS雜志上合作發表了一篇題為Muscle PARP1 inhibition extends lifespan through AMPKα PARylation and activation in Drosophila的論文，該研究指出在年老果蠅中抑制PARP1，可延長壽命，并發現在骨骼肌中敲低PARP1可通過下調AMPK的多糖ADP-核糖基化修飾、增加AMPKα的活性，后者通過上調PGC-1α和PINK1的表達導致線粒體周轉加速，肌肉代謝增加、功能增強，闡釋PARP1/AMPK參與精準調控衰老進程的分子機制。

作者通過功能缺失（loss of function）策略展開相關研究，發現：骨骼肌特異性敲低Parp1基因（mPARPKD）的果蠅在年老時，爬行能力顯著增強，抗饑餓和氧化能力得到明顯改善，同時其食物攝入、體重無顯著變化；而在年輕果蠅中沒有這些表型。在骨骼肌中同時敲低Parp1和Ampkα基因（mDKD）后，其壽命、爬行能力、抗饑餓和氧化能力與對照組相似，顯著劣于mPARPKD組。

雖已有研究報道PARP1與AMPKα存在相互作用，但PARP1對AMPKα的精確調控未有定論。本研究通過質譜技術證實了PARP1與AMPKα的相互作用，并發現二者結合域。PARP1功能抑制降低AMPKα的翻譯后PARylation修飾、增加AMPKα磷酸化。通過點突變技術，確定了AMPKα的翻譯后PARylation修飾位點。

機制研究表明，骨骼肌特異性敲低PARP1上調PGC-1α的表達而使線粒體生成增加，同時上調PINK1表達而促進了線粒體自噬對破損線粒體的清除。本研究**解釋了DNA損傷修復基因Parp1的抑制對能量代謝關鍵分子AMPKα的精確調控，通過增加線粒體生成和控制線粒體質量，完成骨骼肌中線粒體的高效周轉，從而增強骨骼肌代謝功能，實現壽命的延長，提示PARP1抑制除了在癌癥腫瘤方面起作用，對延緩衰老也有益處。

本網站所有轉載文章系出于傳遞更多信息之目的，轉載內容不代表本站立場。不希望被轉載的媒體或個人可與我們聯系，我們將立即進行刪除處理。