揭示骨骼肌PARP1通過(guò)AMPK調(diào)控線粒體穩(wěn)態(tài)，延長(zhǎng)壽命的新機(jī)制

人類衰老的生物學(xué)基礎(chǔ)仍然是**的未解科學(xué)問(wèn)題之一。衰老是一個(gè)以細(xì)胞功能逐漸退化為標(biāo)志的復(fù)雜過(guò)程，受生物學(xué)因素、環(huán)境因素和生活方式等影響。線粒體作為細(xì)胞的主要能量樞紐，是高度動(dòng)態(tài)的細(xì)胞器，越來(lái)越多的證據(jù)表明，線粒體功能的改變是衰老過(guò)程中潛在的核心調(diào)節(jié)因子，去除功能失調(diào)的線粒體并形成新的健康線粒體可維持其功能和能量穩(wěn)態(tài)，這與長(zhǎng)壽密切相關(guān)。然而，這些功能在衰老過(guò)程中是如何受到影響的，以及替代的抗衰老干預(yù)是否需要不同的線粒體網(wǎng)絡(luò)仍不清楚。

PARP1（Poly(ADP-ribose) polymerase-1, PARP1)）作為多聚ADP核糖聚合酶，在DNA修復(fù)及維持基因組完整性方面發(fā)揮重要作用。另一方面，PARP1作為細(xì)胞死亡和炎癥介質(zhì)，也參與衰老及長(zhǎng)壽的調(diào)控。研究發(fā)現(xiàn)，抑制PARP1可逆轉(zhuǎn)線粒體損傷并減弱線粒體代謝的遺傳缺陷。然而抑制PARP1是否能夠延緩衰老過(guò)程，PARP1相關(guān)信號(hào)網(wǎng)絡(luò)在衰老過(guò)程中發(fā)揮的具體作用機(jī)制尚未可知。

2023年3月23日，我室劉鐵民教授團(tuán)隊(duì)和孔星星教授團(tuán)隊(duì)在PNAS雜志上合作發(fā)表了一篇題為Muscle PARP1 inhibition extends lifespan through AMPKα PARylation and activation in Drosophila的論文，該研究指出在年老果蠅中抑制PARP1，可延長(zhǎng)壽命，并發(fā)現(xiàn)在骨骼肌中敲低PARP1可通過(guò)下調(diào)AMPK的多糖ADP-核糖基化修飾、增加AMPKα的活性，后者通過(guò)上調(diào)PGC-1α和PINK1的表達(dá)導(dǎo)致線粒體周轉(zhuǎn)加速，肌肉代謝增加、功能增強(qiáng)，闡釋PARP1/AMPK參與精準(zhǔn)調(diào)控衰老進(jìn)程的分子機(jī)制。

作者通過(guò)功能缺失（loss of function）策略展開(kāi)相關(guān)研究，發(fā)現(xiàn)：骨骼肌特異性敲低Parp1基因（mPARPKD）的果蠅在年老時(shí)，爬行能力顯著增強(qiáng)，抗饑餓和氧化能力得到明顯改善，同時(shí)其食物攝入、體重?zé)o顯著變化；而在年輕果蠅中沒(méi)有這些表型。在骨骼肌中同時(shí)敲低Parp1和Ampkα基因（mDKD）后，其壽命、爬行能力、抗饑餓和氧化能力與對(duì)照組相似，顯著劣于mPARPKD組。

雖已有研究報(bào)道PARP1與AMPKα存在相互作用，但PARP1對(duì)AMPKα的精確調(diào)控未有定論。本研究通過(guò)質(zhì)譜技術(shù)證實(shí)了PARP1與AMPKα的相互作用，并發(fā)現(xiàn)二者結(jié)合域。PARP1功能抑制降低AMPKα的翻譯后PARylation修飾、增加AMPKα磷酸化。通過(guò)點(diǎn)突變技術(shù)，確定了AMPKα的翻譯后PARylation修飾位點(diǎn)。

機(jī)制研究表明，骨骼肌特異性敲低PARP1上調(diào)PGC-1α的表達(dá)而使線粒體生成增加，同時(shí)上調(diào)PINK1表達(dá)而促進(jìn)了線粒體自噬對(duì)破損線粒體的清除。本研究**解釋了DNA損傷修復(fù)基因Parp1的抑制對(duì)能量代謝關(guān)鍵分子AMPKα的精確調(diào)控，通過(guò)增加線粒體生成和控制線粒體質(zhì)量，完成骨骼肌中線粒體的高效周轉(zhuǎn)，從而增強(qiáng)骨骼肌代謝功能，實(shí)現(xiàn)壽命的延長(zhǎng)，提示PARP1抑制除了在癌癥腫瘤方面起作用，對(duì)延緩衰老也有益處。

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