高功能自閉癥基因致病機理研究取得新成果

《細胞報告》在線發表了題為《SENP1在壓后皮層調控自閉癥核心癥狀》的研究論文。該研究由中國科學院腦科學與智能技術**創新中心、神經科學國家重點實驗室、上海腦科學與類腦研究中心仇子龍研究組與上海交通大學附屬新華醫院李斐團隊、上海交通大學基礎醫學院程金科團隊合作完成。

　　自閉癥是一種在嬰幼兒時期發病的神經發育性疾病。近年來，世界各國自閉癥患病率逐年升高，引發社會各界廣泛關注。自閉癥的核心癥狀為社交障礙和重復刻板行為，盡管大部分自閉癥患兒同時伴隨智力發育遲滯，但是一部分患兒只具有自閉癥核心癥狀，智力發育正常，又被稱為高功能自閉癥兒童。目前對高功能自閉癥是否存在自閉癥核心癥狀所特有的遺傳基因和神經環路缺乏研究。

　　仇子龍研究團隊在一項針對超過700個自閉癥核心家系的全外顯子組二代測序項目中，發現一個發育商較高、不具有智力發育遲滯的自閉癥患兒。該患兒僅在Sentrin特異性肽酶1(SENP1)基因上攜帶一個雜合新發突變（de novo mutation），該突變導致患兒SENP1基因半倍劑量不足。SENP1的基因突變引發自閉癥的分子機制尚未被研究報道。

　　研究團隊結合多種動物行為學實驗發現，Senp1雜合小鼠具有社交記憶障礙和重復刻板行為的自閉癥核心癥狀，但不具有認知障礙和空間記憶障礙等癥狀。利用腦片免疫熒光染色和膜片鉗電生理記錄等技術，研究團隊發現Senp1雜合小鼠在壓后皮層(RSA)特異性出現GABA能中間神經元數量增多、錐體神經元抑制性突觸增多且興奮性突觸減少等表型（圖一）。這提示RSA腦區對于自閉癥核心癥狀具有潛在重要影響。進一步的研究表明，SENP1通過去蘇木化酶活性介導脆性X智力低下蛋白（FMRP）去蘇木化，從而調控FMRP在突觸后的表達量，進而影響興奮性和抑制性突觸形成。

　　研究團隊利用病毒立體定位注射技術結合動物行為學實驗發現，在RSA腦區回補SENP1蛋白或者FMRP蛋白能有效改善Senp1雜合小鼠自閉癥核心癥狀。

　　該研究**報道了SENP1作為全新自閉癥風險基因在RSA腦區調控自閉癥核心癥狀的分子機制，為深入理解哺乳動物社交行為的遺傳基礎提供了證據，為進一步干預和改善自閉癥核心癥狀提供了新思路。