PPFIA3變異被發(fā)現是一種新發(fā)現的綜合征性神經發(fā)育障礙的原因

一項由博士后科學家Maimuna Paul博士和兒童神經學家Chao Hsiao-Tuan博士領導的國際合作研究，Chao博士是貝勒學院的助理教授，是德克薩斯州兒童醫(yī)院Jan和Dan Duncan神經學研究所(Duncan NRI)的Cain兒科神經學研究基金會實驗室的教員，也是Robert和Janice McNair基金會McNair醫(yī)學研究所的研究員。最近發(fā)現PPFIA3基因的變異導致了一種以前未知的綜合征性神經發(fā)育障礙。這項研究發(fā)表在《美國人類遺傳學雜志》上。

PPFIA3基因產生蛋白酪氨酸磷酸酶，這是一種存在于神經元中的支架蛋白。PPFIA3對突觸的形成和功能很重要，突觸是神經元之間的連接結構，對神經元之間的適當交流至關重要。雖然這種蛋白的重要生物學作用是顯而易見的，但這是**個將人類神經疾病與PPFIA3功能障礙聯系起來的研究。

“2019年，我們收到了來自未確診疾病網絡的一位罕見PPFIA3變異個體的**個轉診。”“使用GeneMatcher來識別并與全球幾位研究人員合作，使我們能夠發(fā)現和研究另外19個具有該基因變異的個體。到目前為止，我們從18個家族中發(fā)現了17種獨特的PPFIA3變體。”

本研究報告的20例患者表現出發(fā)育遲緩、智力殘疾、張力低下、畸形、小頭畸形或大頭畸形、自閉癥特征和癲癇。

PPFIA3蛋白結構域分析和分子建模顯示，這些變異大部分位于coil -coil結構域和SAM1結構域，這些區(qū)域對該蛋白在神經元通信中發(fā)揮關鍵生物學功能至關重要。

“為了確定PPFIA3變異的致病能力，我們轉向果蠅模型，其中存在幾種強大的遺傳工具來研究疾病基因變異，”主要作者Maimuna Paul博士補充說。“利用這些，我們產生了轉基因果蠅，表達人類PPFIA3的正常版本或人類變體蛋白的五個版本。PPFIA3蛋白改變的果蠅在多個發(fā)育過程和突觸形成中表現出缺陷。”

他們發(fā)現，在果蠅胚胎中，由于蠅脂素-α兩個拷貝的丟失而導致的致命性可以通過正常版本的人類PPFIA3的表達而部分恢復，這表明人類和果蠅版本的該蛋白之間存在部分功能守恒。總之，果蠅的一些生存和行為分析表明，受影響個體和果蠅的癥狀嚴重程度可能與PPFIA3變異的位置和類型相關。

Chao博士說:“臨床發(fā)現和功能性果蠅分析共同幫助我們得出結論，這20個人患有由PPFIA3功能喪失引起的新認識的神經發(fā)育障礙。”“這項研究為我們未來更好地了解這種疾病的潛在致病機制奠定了堅實的基礎。這種更好的理解可能會在未來發(fā)現對ppfia3相關神經發(fā)育疾病患者的治療干預措施，”Chao博士補充說。

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