一種新的細胞穿透肽對缺血性腦卒中有治療作用

本研究由華中科技大學同濟醫學院同濟醫院麻醉科領導。該團隊之前的研究發現，缺血性卒中誘導的小膠質細胞中SIRT5的增加導致膜聯蛋白a1 (ANXA1)去琥珀酸化，減少ANXA1膜的募集和分泌，但促進ANXA1核易位，導致促炎介質的產生，最終加重神經炎癥損傷。因此，小膠質細胞特異性SIRT5的強迫過表達加重了缺血性腦損傷，而SIRT5的下調對缺血性腦損傷具有神經保護和認知保護作用，該研究發表在Journal of Neuroinflammation(2022;19(1):301)上。在此基礎上，設計并合成了一種通過伴侶介導的自噬靶向基序特異性結合SIRT5的膜透性肽(Tat-SIRT5-CTM)。在初級小膠質細胞中，Tat-SIRT5-CTM抑制SIRT5與ANXA1的結合，導致SIRT5降解，從而抑制SIRT5介導的ANXA1去琥珀?；?，隨后增加膜積累和ANXA1的分泌。這些變化反過來又減輕了小膠質細胞引起的神經炎癥。“我對此很興奮，”該論文的**作者夏倩說。

他們試圖確定這種細胞穿透肽對缺血性中風小鼠的治療效果。經靜脈注射后，Tat-SIRT5-CTM可有效通過血腦屏障。重要的是，在缺血性中風小鼠模型中，全身給藥Tat-SIRT5-CTM減少了腦梗死面積和神經元損失，減輕了神經功能缺陷評分，并改善了長期神經功能。此外，當高劑量的Tat-SIRT5-CTM注射到非缺血小鼠時，未觀察到毒性。

本研究由華中科技大學同濟醫學院同濟醫院麻醉科領導。該團隊之前的研究發現，缺血性卒中誘導的小膠質細胞中SIRT5的增加導致膜聯蛋白a1 (ANXA1)去琥珀酸化，減少ANXA1膜的募集和分泌，但促進ANXA1核易位，導致促炎介質的產生，最終加重神經炎癥損傷。因此，小膠質細胞特異性SIRT5的強迫過表達加重了缺血性腦損傷，而SIRT5的下調對缺血性腦損傷具有神經保護和認知保護作用，該研究發表在Journal of Neuroinflammation(2022;19(1):301)上。在此基礎上，設計并合成了一種通過伴侶介導的自噬靶向基序特異性結合SIRT5的膜透性肽(Tat-SIRT5-CTM)。在初級小膠質細胞中，Tat-SIRT5-CTM抑制SIRT5與ANXA1的結合，導致SIRT5降解，從而抑制SIRT5介導的ANXA1去琥珀酰化，隨后增加膜積累和ANXA1的分泌。這些變化反過來又減輕了小膠質細胞引起的神經炎癥。“我對此很興奮，”該論文的**作者夏倩說。

他們試圖確定這種細胞穿透肽對缺血性中風小鼠的治療效果。經靜脈注射后，Tat-SIRT5-CTM可有效通過血腦屏障。重要的是，在缺血性中風小鼠模型中，全身給藥Tat-SIRT5-CTM減少了腦梗死面積和神經元損失，減輕了神經功能缺陷評分，并改善了長期神經功能。此外，當高劑量的Tat-SIRT5-CTM注射到非缺血小鼠時，未觀察到毒性。

研究小組進一步指出，在OGD/R后或缺血性中風小鼠模型中，Tat-SIRT5-CTM抑制小膠質細胞中炎癥細胞因子的表達。“TUNEL染色顯示，在OGD/R或MACO/R條件下，用Tat-SIRT5-CTM處理的小膠質細胞或小鼠可以保護神經元免受損傷，”夏倩說。

研究小組還發現，Tat-SIRT5-CTM減少了梗死面積，減輕了神經功能缺陷評分(見下面左邊和中間的圖像)。夏倩說:“TTC染色證實了Tat-SIRT5-CTM成功地縮小了腦梗死面積，修改后的神經系統嚴重程度評分表明Tat-SIRT5-CTM顯示出更好的神經系統評分。”

研究人員最終通過一系列的行為測試來評估缺血性腦損傷后的長期神經行為功能。在旋轉桿測試中，結果顯示，Tat-SIRT5-CTM治療的小鼠在缺血性腦損傷后需要更長的時間才能從桿上脫落，并保留了長期的神經行為功能。

“這些令人興奮的新結果增加了越來越多的證據，證明肽導向的SIRT5溶酶體降解有希望的功效，并表明它是治療缺血性中風的有效方法。最近通過3期臨床試驗，證實了一種名為Nerinetide (NA-1)的與tat融合的肽不僅安全，而且對防止人類神經元缺血性損傷也有效果。我們希望這種Tat-SIRT5-CTM肽也能成功地轉化為臨床，作為人類缺血性卒中患者的一種新的有效治療方法。”

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