新研究揭示，Myo19缺失促進(jìn)腫瘤微環(huán)境ROS梯度和趨化遷移

2024年1月26日，吳聰穎課題組在EMBOReports在線發(fā)表文章Loss of Myo19 increases metastasis by enhancing microenvironmental ROS gradient and chemotaxis，報(bào)道了實(shí)體腫瘤內(nèi)活性氧（ROS）的特異空間分布，并揭示了其促進(jìn)腫瘤細(xì)胞遷移和侵襲的機(jī)制。

實(shí)體腫瘤內(nèi)的細(xì)胞往往處于活性氧積累的微環(huán)境。以H2O2形式存在的ROS已被證實(shí)能夠誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞的趨化遷移，但ROS在腫瘤微環(huán)境中的空間分布特征及其對(duì)腫瘤細(xì)胞趨化運(yùn)動(dòng)的調(diào)控作用尚未研究透徹。

首先，作者利用3D腫瘤細(xì)胞球體系和RoGFP活性氧探針，發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞球邊緣，即細(xì)胞運(yùn)動(dòng)最活躍的區(qū)域，存在向外逐漸升高的ROS濃度梯度。在多種類型的ROS中，H2O2穩(wěn)定性較高，并且能跨越細(xì)胞膜介導(dǎo)細(xì)胞化學(xué)信號(hào)傳遞。接著，利用體外細(xì)胞趨化運(yùn)動(dòng)裝置，作者發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞能夠響應(yīng)胞外的H2O2梯度進(jìn)行趨化運(yùn)動(dòng)，并且這種運(yùn)動(dòng)模式受到Src-RhoA通路的調(diào)控。H2O2能夠激活Src激酶，并抑制Rho家族小GTP酶RhoA活性。RhoA在細(xì)胞運(yùn)動(dòng)前端的局部抑制可能導(dǎo)致Myosin II活性和細(xì)胞收縮力在細(xì)胞運(yùn)動(dòng)后端的極性分布，為細(xì)胞定向遷移提供驅(qū)動(dòng)力。

細(xì)胞ROS的主要來源之一是氧化磷酸化過程中的電子泄露，這一過程發(fā)生于線粒體內(nèi)嵴。吳聰穎課題組曾于2022年在Nature Communications雜志發(fā)表論文報(bào)道線粒體定位的微絲馬達(dá)Myo19能夠調(diào)控線粒體內(nèi)嵴結(jié)構(gòu)和氧化磷酸化代謝。在該項(xiàng)研究中，作者發(fā)現(xiàn)Myo19的缺失促進(jìn)了線粒體ROS的產(chǎn)生，并增強(qiáng)了腫瘤細(xì)胞球的ROS濃度梯度。進(jìn)一步在小鼠腫瘤模型和臨床病人樣本中探究了Myo19等線粒體內(nèi)嵴結(jié)構(gòu)調(diào)控蛋白對(duì)于腫瘤細(xì)胞的侵襲和遷移的影響。

綜上所述，該文章探究了實(shí)體腫瘤內(nèi)ROS的空間分布特征及其對(duì)腫瘤細(xì)胞遷移侵襲的影響，創(chuàng)新性地提出了H2O2梯度誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞趨化運(yùn)動(dòng)模式，并揭示了Myo19調(diào)控腫瘤ROS分布和腫瘤轉(zhuǎn)移的病理意義，為腫瘤細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移的機(jī)制研究提供新的理論基礎(chǔ)。

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