類黃酮化合物可以挽救驅動蛋白的致病突變

軸突運輸是指在神經元軸突內部進行的物質運輸過程。這一過程涉及細胞器、蛋白質、RNA和其他分子的定向移動，確保這些物質在神經元不同部位之間的傳遞和交換。軸突的貨物運輸依賴于微管軌道和分子馬達蛋白。神經元內部的微管網絡提供重要的通路，使得細胞器、蛋白質和其他分子能夠在神經元各部位之間進行有序運輸。分子馬達介導的軸突運輸確保神經元內部物質的正確分配和交換，對于維持神經元結構的穩定性、突觸功能維持、神經元發育以及神經信號傳導都至關重要。

KIF1A是參與神經元軸突內物質運輸的主要分子馬達蛋白。作為驅動蛋白，KIF1A承擔神經元信息傳遞的突觸小泡等貨物的軸突運輸。KIF1A的功能對神經元的發育、維持和正常功能至關重要。KIF1A的突變會導致軸突運輸受損，進而引發神經系統疾病或神經發育障礙，目前把這類神經系統疾病統稱為KAND (KIF1A-associated neurological disorder)。KAND的癥狀通常出現在嬰兒出生時或兒童早期，嚴重程度不同，并可能導致在五歲以內死亡。臨床研究從神經系統先天性疾病以及遺傳性痙攣性截癱等KAND患者中鑒定出100多個KIF1A的錯義突變，但目前對這些突變的有效干預和治療方法卻知之甚少。

2024年1月25日，清華大學生命科學學院歐光朔課題組與中國科學院生物物理研究所馮巍課題組合作在《美國國家科學院院刊》（Proceedings of the National Academy of Sciences，PNAS）上發表了題為《一種植物黃酮醇以及遺傳抑制子能挽救神經疾病相關驅動蛋白致病突變》（A Plant Flavonol and Genetic Suppressors Rescue a Pathogenic Mutation Associated with Kinesin in Neurons）的文章。該研究報導了一種名為非瑟酮的黃酮醇類化合物，可以挽救KAND的致病突變，展示其在減輕KAND癥狀方面有潛在的治療作用。

在該研究中，主要著眼于KAND相關R11Q致病突變。結構分析顯示，該突變位于KIF1A馬達結構域的ATP結合口袋附近，可能導致KIF1A的ATP結合能力發生缺陷。首先將R11Q突變引入線蟲同源基因UNC-104中，結果顯示突變體線蟲表現出行為不協調。接著對這一突變體線蟲進行遺傳篩選，最終分離出20種突變可以糾正KIF1A(R11Q)突變引起的線蟲行為學缺陷。體外實驗表明，其中兩個突變能夠在一定程度上彌補R11Q導致的ATP結合口袋缺陷，并在一定程度上恢復KIF1A的運動活性。研究者意外發現，饑餓可以部分恢復R11Q突變線蟲動物的運動缺陷。由于線蟲饑餓促進長壽，啟示研究者探究是否存在一種促進線蟲長壽的小分子也具有類似的挽救作用，結果發現在線蟲食物中補充一種植物黃酮醇—非瑟酮（fisetin），可以顯著改善KIF1A(R11Q)突變線蟲在運動和形態方面的缺陷。體外生化和單分子運動實驗表明，非瑟酮可以直接挽救人源KIF1A(R11Q)蛋白的ATP酶活性和持續運動能力，而對野生型KIF1A沒有影響。這些發現暗示，在生化和模式生物層面上有多種策略可用于挽救KIF1A(R11Q)等神經致病缺陷，并提供治療該疾病的新思路，其中小分子非瑟酮的干預，有助于增強KIF1A致病突變體的活性，從而可能改善KAND相關疾病癥狀。

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