CRISPR在活體動物基因編輯方面取得了巨大的飛躍

抗體靶向的“包膜運載工具”選擇性地編輯T細胞來制造CAR -T細胞。

如今，大多數被批準的基因療法，包括那些涉及CRISPR-Cas9的療法，都是對從體內移除的細胞發揮作用，然后將編輯過的細胞送回患者體內。

這項技術是針對血細胞的理想方法，也是目前新批準的用于鐮狀細胞性貧血等血液疾病的CRISPR基因療法的方法。在這種療法中，在患者的骨髓被化療破壞后，編輯過的血細胞被重新注入患者體內。

CRISPR-Cas9傳遞研究進展

1月11日發表在《自然生物技術》(Nature Biotechnology)雜志上的一種新的、精確靶向的CRISPR-Cas9遞送方法，可以在體內對非常特定的細胞亞群進行基因編輯——這是向可編程遞送方法邁出的一步，這種方法將在給患者提供編輯過的血細胞之前，消除對患者骨髓和免疫系統的破壞。

這種遞送方法是在加州大學伯克利分校的Jennifer Doudna實驗室開發的，Doudna是CRISPR-Cas9基因組編輯技術的共同發明人之一。該方法包括將Cas9編輯蛋白和引導RNAs包裹在一個膜泡中，膜泡上裝飾著單克隆抗體片段，這些單克隆抗體會鎖定特定類型的血細胞。

探索病毒包膜

作為演示，創新基因組研究所(IGI) Doudna實驗室的CRISPR研究員Jennifer Hamilton針對免疫系統中的一種細胞——T細胞——這是一種革命性的癌癥治療方法嵌合抗原受體(CAR)T細胞療法的起點。Hamilton和她的同事們對配備了人源化免疫系統的活老鼠進行了治療，并將它們的人類T細胞轉化為CAR -T細胞，這些細胞能夠鎖定并消滅另一類免疫細胞——B細胞。

這一壯舉是對原理的證明，顯示了使用這種載體方法(包膜運載工具)靶向和編輯活體動物(體內)的血細胞和其他類型細胞的潛力，并最終應用于人類。

“我們的方法包括多路靶向分子，也就是說，在我們的粒子上有兩個或更多的靶向分子，它們與目標細胞相互作用，有點像計算機中的AND門，”Hamilton說，他指的是只有在兩個事件同時發生時才工作的邏輯電路。“當顆粒使用兩種抗體配體相互作用結合時，我們能夠獲得更有效的遞送。在用T細胞靶向載體治療小鼠后，我們在我們感興趣的細胞類型T細胞中觀察到基因組工程，而不是在肝臟肝細胞中。”

她說，對于所有將基因送入細胞的方法來說，高度特異性的靶向都是困難的。尤其是肝細胞，往往會接受其他地方的遞送載體。

Hamilton和她的團隊正在研究幾種提供基因治療的實驗技術之一。許多人使用包裹病毒的外殼——將病毒掏空，然后填充糾正性轉基因或基因編輯工具，如CRISPR-Cas9。其他方法，包括IGI研究人員正在探索的一種方法，依賴于直接向小鼠注射細胞穿透Cas9蛋白來實現基因組編輯。

Hamilton博士研究的是流感等包膜病毒，她專注于這類病毒的工程設計，因為它們有一層更靈活的外殼，由它們發芽的細胞的外膜組成。

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