人源VMAT2的轉運及抑制機理

單胺類神經遞質，包括5-羥色胺、多巴胺、腎上腺素等物質是神經元間突觸傳遞的化學基礎，而神經遞質在合成后會被囊泡轉運體VMAT2迅速攝入進囊泡中儲存，在收到沖動信號后通過胞吐作用釋放神經遞質，產生不同的生理活動。

在國家自然科學基金項目（批準號：T2221001）等資助下，中國科學院物理研究所姜道華特聘研究員團隊和生物物理所趙巖研究員團隊在神經遞質的囊泡運輸研究領域取得進展。研究成果以“人源VMAT2的轉運及抑制機理（Transport and inhibition mechanisms of human VMAT2）”為題，于2024年2月8日發表在《自然》（Nature）雜志。論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-023-06926-4。

神經遞質是一類可傳遞信號的化學物質，包括5羥色胺、多巴胺、腎上腺素等單胺類物質，與人體的情緒、記憶、生長發育及藥物成癮等多種神經活動密切相關。在臨床上，VMAT2作為重要的藥物靶點已研發出多種治療單胺缺乏疾病的藥物分子。該研究通過篩選融合蛋白位點，成功克服了VMAT2分子量小、胞外區柔性等難題，利用冷凍電鏡單顆粒技術重構出VMAT2與三種藥物分子及底物5-羥色胺結合的高分辨率電鏡結構，結合功能實驗及分子動力學模擬揭示了VMAT2的底物識別及藥物抑制的分子機制。結構分析表明，獲得的電鏡結構處于胞質朝向、閉塞狀態及囊泡腔朝向的不同構象，代表了VMAT2完整轉運循環中的三種典型構象。三種不同的構象也代表不同藥物的抑制機制存在差異，例如利血平作為競爭性抑制劑與底物競爭結合在同一位置，但丁苯那嗪及酮色林結合位置則更靠近囊泡腔。解析出的結構很好地闡釋了三種不同藥物分子能夠穩定VMAT2的構象并阻斷運輸的分子機制。而底物5羥色胺結合VMAT2時，VMAT2則處于囊泡朝向的構象，代表著底物即將被釋放。

以上研究為理解VMAT2的底物識別、藥物抑制、質子耦合轉運過程等分子機制提供了重要的結構基礎，為開發藥物分子提供了模版信息。同時，該研究中解析VMAT2的方法能夠應用于其他小型膜蛋白，將促進膜轉運體和其他小蛋白的電鏡結構解析。

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