GZ17-6.02與蛋白酶體抑制劑殺死多發性骨髓瘤細胞

開發GZ17-6.02作為一種新的多發性骨髓瘤藥物，可能會為開發治療方法開辟許多新的機會，從而延長患者的生存期。

一篇新的研究論文發表在Oncotarget的第15卷，題為“GZ17-6.02與蛋白酶體抑制劑相互作用殺死多發性骨髓瘤細胞”。

在這項新研究中，來自弗吉尼亞聯邦大學和Genzada制藥公司的研究人員Laurence Booth、Jane L. Roberts、Cameron West和Paul Dent研究了多發性骨髓瘤細胞中含有異香蘭素、傷害堿和姜黃素的合成化合物GZ17-6.02。GZ17-6.02在實體瘤患者(NCT03775525)中進行了I期評估，推薦的2期劑量(RP2D)為375 mg PO BID。GZ17-6.02作為單一藥物殺死多發性骨髓瘤細胞比之前在實體瘤細胞類型中觀察到的更有效。GZ17-6.02與蛋白酶體抑制劑的相互作用比添加劑更能殺死骨髓瘤細胞，單獨殺死具有抑制劑抗性的細胞也能達到類似的程度。

GZ17-6.02與博特佐米聯用可激活ATM、AMPK和PERK，滅活ULK1、mTORC1、eIF2α、NFκB和Hippo通路。聯合用藥可提高ATG13 S318磷酸化水平，增加Beclin1、ATG5、BAK、BIM的表達，降低BCL-XL、MCL1水平。GZ17-6.02與硼替佐米相互作用可增強自噬體的形成和自噬通量，下調ATM、AMPKα、ULK1、Beclin1或ATG5可顯著降低自噬和腫瘤細胞殺傷。敲除BAK和BIM顯著降低腫瘤細胞殺傷。

HDACs1/2/3的表達比之前在實體瘤細胞中觀察到的明顯降低，需要自噬。這與組蛋白H3乙酰化和甲基化增加有關。聯合敲低HDACs1/2/3可激活ATM和AMPK，并導致ULK1、mTORC1、NFκB和Hippo通路失活。HDAC敲除也增強了ATG13磷酸化，增加了BAK水平，降低了BCL-XL水平。作者表示：“總的來說，我們目前的研究支持對多發性骨髓瘤細胞進行更多的體內研究。”

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