維生素A協(xié)調(diào)了干細(xì)胞的譜系選擇

當(dāng)你不小心擦破皮膚時，皮膚干細(xì)胞會**時間趕來，長出新的表皮來覆蓋傷口。不過，在這些干細(xì)胞中，只有一部分是表皮干細(xì)胞。另一些則是毛囊干細(xì)胞，它們的本職工作是促進(jìn)頭發(fā)生長，但在緊急關(guān)頭，也會轉(zhuǎn)變?yōu)楸砥じ杉?xì)胞，以協(xié)助皮膚修復(fù)工作。為此，這些毛囊干細(xì)胞進(jìn)入一種可塑狀態(tài)，它們會暫時表達(dá)毛囊和表皮兩種干細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄因子。

如今，一項新研究表明，一旦干細(xì)胞進(jìn)入這種譜系可塑性狀態(tài)，它們就不能在任一角色中有效發(fā)揮作用，直到它們選擇了明確的命運。洛克菲勒大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)，維甲酸（維生素A的生物活性形式）是這一過程的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。這項研究成果于3月8日發(fā)表在《Science》雜志上，深入探究了譜系可塑性，并具有潛在的臨床意義。

共同通訊作者、洛克菲勒大學(xué)的Elaine Fuchs教授表示：“我們的目標(biāo)是充分了解這種狀態(tài)，以便學(xué)會如何上調(diào)或下調(diào)。我們?nèi)缃衲軌蚋玫亓私馄つw和毛發(fā)疾病，同時避免利用譜系可塑性來促進(jìn)腫瘤生長。”

干細(xì)胞站在十字路口

譜系可塑性已在多種組織中觀察到，既是對創(chuàng)傷的自然反應(yīng)，也是癌癥的非自然特征。輕微的皮膚損傷是研究這種現(xiàn)象的**場所，因為皮膚表層飽經(jīng)風(fēng)霜。當(dāng)表皮發(fā)生劃傷或擦傷時，毛囊干細(xì)胞是**批響應(yīng)者。

Fuchs及其同事開始研究譜系可塑性，因為它可能是一把雙刃劍。**作者、博士后Matthew Tierney解釋說：“這一過程是將干細(xì)胞重新定向到最需要的組織部位所必需的，但如果任其發(fā)展，這些組織可能會進(jìn)入慢性修復(fù)狀態(tài)，甚至引發(fā)某些類型的癌癥。”

為了更好地了解人體如何調(diào)節(jié)這一過程，研究人員在模擬受傷狀態(tài)的條件下對多個小分子進(jìn)行篩選，以確定它們是否能夠調(diào)節(jié)小鼠毛囊干細(xì)胞的譜系可塑性。他們驚訝地發(fā)現(xiàn)，維甲酸是讓干細(xì)胞脫離譜系可塑性并在體外誘導(dǎo)分化為毛細(xì)胞或表皮細(xì)胞所必需的。

研究人員通過遺傳、飲食和局部干預(yù)來增加或去除小鼠體內(nèi)的維甲酸，證實了維甲酸能夠平衡干細(xì)胞在應(yīng)對皮膚損傷和毛發(fā)再生方面的作用。有意思的是，維甲酸并非單獨發(fā)揮作用，它與BMP和WNT等信號分子相互作用，決定干細(xì)胞是維持靜息狀態(tài)，還是積極參與毛發(fā)再生。

他們還發(fā)現(xiàn)，維甲酸水平必須下降，毛囊干細(xì)胞才能參與傷口修復(fù)。如果維甲酸水平過高，則干細(xì)胞無法進(jìn)入譜系可塑性，也就無法修復(fù)傷口，但反過來，如果維甲酸水平過低，干細(xì)胞會過分專注于傷口修復(fù)，而忽略毛發(fā)再生。

維生素A發(fā)揮重要作用

長期以來，維生素A的作用一直讓人困惑。眾所周知，外用維甲酸可刺激傷口處的毛發(fā)生長，但過量的維甲酸會破壞毛發(fā)周期并導(dǎo)致脫發(fā)。維甲酸在表皮修復(fù)方面也發(fā)揮正反兩方面的作用。本研究讓答案變得更清晰，維甲酸在調(diào)節(jié)毛囊和表皮干細(xì)胞上發(fā)揮作用。

維甲酸如何影響其他組織，還有待觀察。"當(dāng)你吃胡蘿卜時，維生素A會以視黃醇的形式儲存在肝臟中，然后被輸送到各個組織，"Fuchs說。“許多組織都需要進(jìn)行傷口修復(fù)，并利用譜系可塑性，因此，我們想看看在皮膚方面的研究結(jié)果將產(chǎn)生多么廣泛的影響。"

研究人員還有意了解維甲酸如何影響癌癥的譜系可塑性，特別是鱗狀細(xì)胞癌和基底細(xì)胞癌。"癌癥干細(xì)胞從來不會做出正確的選擇，它們總是在做一些非主流的事情。當(dāng)我們研究多種干細(xì)胞的這種狀態(tài)時，我們開始意識到，當(dāng)譜系可塑性不受控制時，它是導(dǎo)致癌癥的關(guān)鍵因素，”Fuchs談道。

基底細(xì)胞癌的譜系可塑性相對較小，侵襲性遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于鱗狀細(xì)胞癌。如果未來的研究證明，抑制譜系可塑性是控制腫瘤生長和改善預(yù)后的關(guān)鍵，那么維甲酸類藥物可能會在治療這些癌癥方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。

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