詳細的人類造血干細胞圖譜，有助于指導白血病治療

盡管之前的許多研究都對人類造血干/祖細胞（HSPC）進行了描述和表征，但目前還缺乏一張高分辨率的圖譜，將細胞免疫表型與內(nèi)在轉(zhuǎn)錄狀態(tài)整合在一起。

辛辛那提兒童醫(yī)院領(lǐng)導的研究團隊近日通過應(yīng)用博弈論和機器學習方法，發(fā)表了到目前為止最詳細的HSPC圖譜，覆蓋了來自不同供者的多種類型的干細胞和早期祖細胞。

研究人員確定了80多個不同的HSPC亞群，這些早期細胞分化產(chǎn)生成熟的紅細胞、白細胞以及復(fù)雜血液系統(tǒng)中的其他組分。這項研究成果于2024年3月21日發(fā)表在《Nature Immunology》雜志上。

“我們認為，這種對最早期HSPC、中間細胞狀態(tài)和基質(zhì)細胞群以及豐度最高的終末狀態(tài)的高度集中捕獲策略提供了到目前為止最深度觀察骨髓干細胞和祖細胞的視角，”作者在文中寫道。

研究人員利用266種BioLegend TotalSeq-A抗體，對健康成人骨髓細胞開展了CITE-seq分析，并生成了30多萬個單細胞的數(shù)據(jù)。這些骨髓細胞來自不同種族和性別的供者，接近人類的多樣性。

根據(jù)這一數(shù)據(jù)集，他們定義了132種抗體及其**濃度，用于骨髓HSPC的分析。在分析數(shù)據(jù)時，他們利用機器學習方法對數(shù)百萬個細胞的數(shù)百種細胞表面蛋白進行推算，并利用博弈論進行關(guān)鍵的統(tǒng)計分析。研究中使用的一些研究工具，包括scTriangulate和Infinity Flow兩個軟件工具，都是在辛辛那提兒童醫(yī)院開發(fā)的。

研究人員發(fā)現(xiàn)，由132種抗體組成的panel可以靶向HSPC及相關(guān)細胞的表面蛋白。測試表明，新的抗體panel在分析人類骨髓細胞方面優(yōu)于商業(yè)化產(chǎn)品。同時，通過對基因表達和表面蛋白的整合分析，他們鑒定出89個細胞簇，有助于揭示新的干/祖細胞群。

他們還發(fā)現(xiàn)了分離新細胞群的策略。首先，兩種新的表面標志物C5L2和TSPAN33有助于識別進入祖細胞和成熟中性粒細胞之間的過渡狀態(tài)的細胞。其次，利用CD326和CD235a可對人類紅細胞形成進行分期。

共同通訊作者、辛辛那提兒童醫(yī)院的Nathan Salomonis稱：“我們的分析結(jié)合了之前各種圖譜、表面標志物和基因的信息以及機器學習的新進展，揭示了以前隱藏的細胞狀態(tài)，比如最原始的干細胞。”

這份干細胞圖譜也許有助于監(jiān)測接受治療的白血病患者。辛辛那提兒童醫(yī)院的H. Leighton Grimes表示：“例如，有些患者會對Venotoclax和阿扎胞苷產(chǎn)生耐藥性。在某些病例中，耐藥疾病似乎是由‘單核’形式的白血病干細胞（m-LSC）驅(qū)動的，而不是更原始的形式（p-LSC）。”

“有了這份圖譜，就更有可能確定急性髓系白血病（AML）中存在哪些類型的癌癥干細胞，這些信息可以協(xié)助臨床醫(yī)生調(diào)整治療方案，”他說。

研究人員稱，他們在23種細胞狀態(tài)中發(fā)現(xiàn)了69種抗體，這些抗體可能是對急性髓系白血病患者進行臨床監(jiān)測的有吸引力的生物標志物。

Grimes表示，盡管新的干細胞圖譜的開發(fā)是一個重要的開始，但要將有關(guān)血細胞形成的新數(shù)據(jù)整合到醫(yī)療保健中，還需要更多的研究和開發(fā)。

作者預(yù)測，新的數(shù)字骨髓圖譜有助于發(fā)現(xiàn)血液疾病的更多細胞和分子調(diào)節(jié)因子。為了支持這些工作，研究小組正在向研究界廣泛提供其數(shù)據(jù)和工具。這項研究的細節(jié)、數(shù)據(jù)和代碼都可以從https://altanalyze.org/MarrowAtlas/上獲取。

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