揭示無功能核糖體蛋白錯誤累積是肌萎縮側索硬化癥(ALS)潛在病因

研究背景

核仁是**的無膜核細胞器，在核糖體生物發生中起核心作用。核仁含有數百種參與多種附加功能的蛋白質如DNA修復和重組、端粒維持或應激反應。核仁主要由相分離形成，由核糖體DNA (rDNA)和/或核糖體RNA (rRNA)與核仁因子之間的低親和力相互作用驅動。蛋白質在核仁的積累是由核仁定位序列介導的，其中超過50%的氨基酸是帶正電的賴氨酸和精氨酸。核仁蛋白在各種形式的應激下經常改變其定位，這種重新分布被解釋為核仁應激(NS，Nucleolar stress )的指示。核仁應激統稱為一系列針對核仁并改變其形狀和功能的化學或遺傳擾動。核仁應激誘導劑可能包括RNA聚合酶I (RNA Pol I)抑制劑、病毒蛋白、紫外線、熱休克、DNA損傷藥物。

引起核仁應激的除了外源性因素，還有人類疾病。例如，核仁形狀和數量的畸變與幾種癌癥類型的預后不良有關，在癌細胞中經常發現核糖體蛋白的突變或表達改變。針對核仁的策略正在被積極研究作為抗癌療法。除了癌癥外，核仁應激還與神經退行性疾病特別相關——這可能是由于神經元的翻譯需求相比其他細胞類型要更高。在肌萎縮性側索硬化癥（ALS）和脊髓小腦性共濟失調36型患者中發現了核仁應激誘導的富含精氨酸的二肽重復序列(DPRs)，如(PR)n或(GR)n，分別由C9ORF72和SCA36突變驅動。這些核仁應激誘導的富含精氨酸的二肽重復序列(DPRs)，在核仁中積累，破壞核仁功能，導致細胞死亡。然而，即使有幾篇論文報道了富含精氨酸的二肽重復序列在核仁中的明顯作用，但對DPRs觸發的核仁應激如何導致細胞毒性仍然缺乏充分了解。

盡管沒有被列為“衰老的標志”之一，但大量證據表明核仁應激在衰老中發揮了作用。一些長壽的中樞調節器，如哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)激酶，是核糖體生物發生和核糖體蛋白合成的關鍵調節器。在一些生物中核仁大小被證明與壽命呈負相關。核仁應激可以在體外驅動哺乳動物細胞衰老，但證明核仁應激加速成年動物衰老的直接證據仍然缺失。

該研究利用C9ORF72突變引起的(PR)n多肽作為誘導核仁應激的工具，探討核仁應激的毒性機制及其對哺乳動物壽命的影響。

研究簡介：

為了研究NS如何觸發毒性，作者使用了一些神經退行性疾病如肌萎縮性側索硬化癥（ALS）中存在的C9ORF72突變引起的(PR)n富含精氨酸的肽作為這種擾動的誘導劑。(PR)n的表達導致翻譯的減少，伴隨著游離核糖體(r)蛋白的積累。在小鼠中，(PR)97的全身表達驅動廣泛的核仁應激和加速衰老，雷帕霉素減輕了這一現象。值得注意的是，孤兒游離核糖體蛋白的普遍積累是誘導核仁應激的化學或遺傳擾動的常見結果。(PR)n抗性細胞的游離核糖體蛋白合成率較低，通過mTOR抑制或MYC耗損靶向核糖體生物發生可減輕體外(PR)n毒性。研究提出了一個通用模型來解釋核仁應激如何誘導細胞毒性，并提供體內證據支持核仁應激是哺乳動物衰老驅動因素。

對肌萎縮側索硬化癥(ALS)的潛在致病原因的啟示

肌萎縮側索硬化癥(ALS)是一種退行性疾病。負責運動的神經元開始死亡，肌肉控制逐漸喪失，導致致命的后果。ALS的病因目前尚不清楚，也沒有有效的治療方法。在《Molecular Cell》雜志上發表的這篇論文中，由西班牙國家癌癥研究中心(CNIO)基因組不穩定性小組負責人óscar Fernández-Capetillo領導的研究小組提供了**個證據，證明遺傳性ALS(家族性ALS)的一個可能原因是運動神經元中“垃圾蛋白”——無功能的核糖體蛋白質——錯誤地積累并阻止細胞正常運作。正常核糖體蛋白質形成核糖體——負責蛋白質生產的分子工廠。這項研究為理解ALS的起源提供了一種新的假設，表明它與另一組稱為核糖體病的罕見疾病有相似的起源，也與過量的無功能核糖體蛋白有關。在ALS的情況下，這個問題**于運動神經元。這項新研究還開辟了另一個領域——衰老研究的新前沿。作者提出了一個在衰老過程中一直被忽視的新的致病因素:核仁應激，一種被稱為核仁的細胞器對細胞中的各種損傷作出反應的機制。

阻斷RNA

大多數遺傳性肌萎縮側索硬化癥患者都有一種叫做C9ORF72的基因突變。這種突變導致產生富含精氨酸的有毒蛋白質或多肽。Fernandez Capetillo的團隊在此前的研究中發現，這些有毒的肽“像焦油一樣粘在DNA和RNA上”，影響細胞中需要這些核酸參與的幾乎所有反應。新的研究表明，這種有毒的蛋白質對新核糖體——細胞內由RNA和蛋白質組成的生產工廠——的制造有特別嚴重的影響。文章發表在《Molecular Cell》雜志上，Oleksandra Sirozh是**作者。

ALS是一種核糖體病

因此，由于核糖體無法完成組裝，細胞積累了過量的孤兒核糖體蛋白，無法形成核糖體，這些蛋白質最終會破壞細胞清除系統，最終導致運動神經元死亡。Fernández Capetillo認為，這項工作**表明ALS的病因與另一種稱為核糖體病的疾病之間存在相似性，核糖體病也與人體所有細胞中功能失調核糖體蛋白的普遍積累有關。

潛在的治療途徑

基于這一發現，西班牙國家癌癥研究中心小組探索了一個解決方案。“由于問題是過量的核糖體垃圾，我們探索了使細胞產生更少核糖體的策略，”Fernández-Capetillo解釋說。為了實現這一目標，他們使用遺傳和藥理學方法關閉了體外組織中產生核糖體的兩種機制，并發現通過產生更少的“垃圾”，毒性實際上降低了。然而，這些結果應該謹慎解讀:“我們正處于**步，看看我們是否可以從治療的角度來看待這些發現”。目前，這些實驗只是表明，“在尋找治療ALS的方法中，可能存在尚未被探索的途徑”。“我們必須找到減少核糖體產生的方法，這樣廢物就會減少，同時仍然保持足夠的數量來保證細胞的正常功能。”

衰老的新原因:核仁應激

核仁是合成核糖體的細胞成分。近幾十年來，人們觀察到它的功能之一是檢測細胞中的應激情況，如DNA損傷或營養缺乏。核仁應激最終可以改變蛋白質的產生，其觸發因素是一個非常活躍的研究領域的對象。在發表在《Molecular Cell》雜志上的這項研究中，作者讓動物在全身表達ALS患者體內發現的有毒蛋白質——這種毒素會引起嚴重的核核壓力。但研究人員也意外地觀察到，這些動物衰老得非常快。

垃圾蛋白加速衰老

根據他們之前的研究，他們發現這種衰老也是由于非功能性核糖體蛋白的積累:當給動物服用一種降低核糖體產生速度的藥物時，它們的預期壽命增加了一倍。Fernández Capetillo說，這項工作“是**個證明核仁應激加速衰老的實驗證據。“在這項的工作中報告了一個新的模型，解釋了核仁應激如何在動物細胞中誘導毒性，并提供了直接證據，證明它加速了哺乳動物的衰老。

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