揭示無功能核糖體蛋白錯(cuò)誤累積是肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)潛在病因

研究背景

核仁是**的無膜核細(xì)胞器，在核糖體生物發(fā)生中起核心作用。核仁含有數(shù)百種參與多種附加功能的蛋白質(zhì)如DNA修復(fù)和重組、端粒維持或應(yīng)激反應(yīng)。核仁主要由相分離形成，由核糖體DNA (rDNA)和/或核糖體RNA (rRNA)與核仁因子之間的低親和力相互作用驅(qū)動(dòng)。蛋白質(zhì)在核仁的積累是由核仁定位序列介導(dǎo)的，其中超過50%的氨基酸是帶正電的賴氨酸和精氨酸。核仁蛋白在各種形式的應(yīng)激下經(jīng)常改變其定位，這種重新分布被解釋為核仁應(yīng)激(NS，Nucleolar stress )的指示。核仁應(yīng)激統(tǒng)稱為一系列針對(duì)核仁并改變其形狀和功能的化學(xué)或遺傳擾動(dòng)。核仁應(yīng)激誘導(dǎo)劑可能包括RNA聚合酶I (RNA Pol I)抑制劑、病毒蛋白、紫外線、熱休克、DNA損傷藥物。

引起核仁應(yīng)激的除了外源性因素，還有人類疾病。例如，核仁形狀和數(shù)量的畸變與幾種癌癥類型的預(yù)后不良有關(guān)，在癌細(xì)胞中經(jīng)常發(fā)現(xiàn)核糖體蛋白的突變或表達(dá)改變。針對(duì)核仁的策略正在被積極研究作為抗癌療法。除了癌癥外，核仁應(yīng)激還與神經(jīng)退行性疾病特別相關(guān)——這可能是由于神經(jīng)元的翻譯需求相比其他細(xì)胞類型要更高。在肌萎縮性側(cè)索硬化癥（ALS）和脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)36型患者中發(fā)現(xiàn)了核仁應(yīng)激誘導(dǎo)的富含精氨酸的二肽重復(fù)序列(DPRs)，如(PR)n或(GR)n，分別由C9ORF72和SCA36突變驅(qū)動(dòng)。這些核仁應(yīng)激誘導(dǎo)的富含精氨酸的二肽重復(fù)序列(DPRs)，在核仁中積累，破壞核仁功能，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。然而，即使有幾篇論文報(bào)道了富含精氨酸的二肽重復(fù)序列在核仁中的明顯作用，但對(duì)DPRs觸發(fā)的核仁應(yīng)激如何導(dǎo)致細(xì)胞毒性仍然缺乏充分了解。

盡管沒有被列為“衰老的標(biāo)志”之一，但大量證據(jù)表明核仁應(yīng)激在衰老中發(fā)揮了作用。一些長壽的中樞調(diào)節(jié)器，如哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)激酶，是核糖體生物發(fā)生和核糖體蛋白合成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)器。在一些生物中核仁大小被證明與壽命呈負(fù)相關(guān)。核仁應(yīng)激可以在體外驅(qū)動(dòng)哺乳動(dòng)物細(xì)胞衰老，但證明核仁應(yīng)激加速成年動(dòng)物衰老的直接證據(jù)仍然缺失。

該研究利用C9ORF72突變引起的(PR)n多肽作為誘導(dǎo)核仁應(yīng)激的工具，探討核仁應(yīng)激的毒性機(jī)制及其對(duì)哺乳動(dòng)物壽命的影響。

研究簡介：

為了研究NS如何觸發(fā)毒性，作者使用了一些神經(jīng)退行性疾病如肌萎縮性側(cè)索硬化癥（ALS）中存在的C9ORF72突變引起的(PR)n富含精氨酸的肽作為這種擾動(dòng)的誘導(dǎo)劑。(PR)n的表達(dá)導(dǎo)致翻譯的減少，伴隨著游離核糖體(r)蛋白的積累。在小鼠中，(PR)97的全身表達(dá)驅(qū)動(dòng)廣泛的核仁應(yīng)激和加速衰老，雷帕霉素減輕了這一現(xiàn)象。值得注意的是，孤兒游離核糖體蛋白的普遍積累是誘導(dǎo)核仁應(yīng)激的化學(xué)或遺傳擾動(dòng)的常見結(jié)果。(PR)n抗性細(xì)胞的游離核糖體蛋白合成率較低，通過mTOR抑制或MYC耗損靶向核糖體生物發(fā)生可減輕體外(PR)n毒性。研究提出了一個(gè)通用模型來解釋核仁應(yīng)激如何誘導(dǎo)細(xì)胞毒性，并提供體內(nèi)證據(jù)支持核仁應(yīng)激是哺乳動(dòng)物衰老驅(qū)動(dòng)因素。

對(duì)肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)的潛在致病原因的啟示

肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)是一種退行性疾病。負(fù)責(zé)運(yùn)動(dòng)的神經(jīng)元開始死亡，肌肉控制逐漸喪失，導(dǎo)致致命的后果。ALS的病因目前尚不清楚，也沒有有效的治療方法。在《Molecular Cell》雜志上發(fā)表的這篇論文中，由西班牙國家癌癥研究中心(CNIO)基因組不穩(wěn)定性小組負(fù)責(zé)人óscar Fernández-Capetillo領(lǐng)導(dǎo)的研究小組提供了**個(gè)證據(jù)，證明遺傳性ALS(家族性ALS)的一個(gè)可能原因是運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元中“垃圾蛋白”——無功能的核糖體蛋白質(zhì)——錯(cuò)誤地積累并阻止細(xì)胞正常運(yùn)作。正常核糖體蛋白質(zhì)形成核糖體——負(fù)責(zé)蛋白質(zhì)生產(chǎn)的分子工廠。這項(xiàng)研究為理解ALS的起源提供了一種新的假設(shè)，表明它與另一組稱為核糖體病的罕見疾病有相似的起源，也與過量的無功能核糖體蛋白有關(guān)。在ALS的情況下，這個(gè)問題**于運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元。這項(xiàng)新研究還開辟了另一個(gè)領(lǐng)域——衰老研究的新前沿。作者提出了一個(gè)在衰老過程中一直被忽視的新的致病因素:核仁應(yīng)激，一種被稱為核仁的細(xì)胞器對(duì)細(xì)胞中的各種損傷作出反應(yīng)的機(jī)制。

阻斷RNA

大多數(shù)遺傳性肌萎縮側(cè)索硬化癥患者都有一種叫做C9ORF72的基因突變。這種突變導(dǎo)致產(chǎn)生富含精氨酸的有毒蛋白質(zhì)或多肽。Fernandez Capetillo的團(tuán)隊(duì)在此前的研究中發(fā)現(xiàn)，這些有毒的肽“像焦油一樣粘在DNA和RNA上”，影響細(xì)胞中需要這些核酸參與的幾乎所有反應(yīng)。新的研究表明，這種有毒的蛋白質(zhì)對(duì)新核糖體——細(xì)胞內(nèi)由RNA和蛋白質(zhì)組成的生產(chǎn)工廠——的制造有特別嚴(yán)重的影響。文章發(fā)表在《Molecular Cell》雜志上，Oleksandra Sirozh是**作者。

ALS是一種核糖體病

因此，由于核糖體無法完成組裝，細(xì)胞積累了過量的孤兒核糖體蛋白，無法形成核糖體，這些蛋白質(zhì)最終會(huì)破壞細(xì)胞清除系統(tǒng)，最終導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元死亡。Fernández Capetillo認(rèn)為，這項(xiàng)工作**表明ALS的病因與另一種稱為核糖體病的疾病之間存在相似性，核糖體病也與人體所有細(xì)胞中功能失調(diào)核糖體蛋白的普遍積累有關(guān)。

潛在的治療途徑

基于這一發(fā)現(xiàn)，西班牙國家癌癥研究中心小組探索了一個(gè)解決方案。“由于問題是過量的核糖體垃圾，我們探索了使細(xì)胞產(chǎn)生更少核糖體的策略，”Fernández-Capetillo解釋說。為了實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，他們使用遺傳和藥理學(xué)方法關(guān)閉了體外組織中產(chǎn)生核糖體的兩種機(jī)制，并發(fā)現(xiàn)通過產(chǎn)生更少的“垃圾”，毒性實(shí)際上降低了。然而，這些結(jié)果應(yīng)該謹(jǐn)慎解讀:“我們正處于**步，看看我們是否可以從治療的角度來看待這些發(fā)現(xiàn)”。目前，這些實(shí)驗(yàn)只是表明，“在尋找治療ALS的方法中，可能存在尚未被探索的途徑”。“我們必須找到減少核糖體產(chǎn)生的方法，這樣廢物就會(huì)減少，同時(shí)仍然保持足夠的數(shù)量來保證細(xì)胞的正常功能。”

衰老的新原因:核仁應(yīng)激

核仁是合成核糖體的細(xì)胞成分。近幾十年來，人們觀察到它的功能之一是檢測(cè)細(xì)胞中的應(yīng)激情況，如DNA損傷或營養(yǎng)缺乏。核仁應(yīng)激最終可以改變蛋白質(zhì)的產(chǎn)生，其觸發(fā)因素是一個(gè)非常活躍的研究領(lǐng)域的對(duì)象。在發(fā)表在《Molecular Cell》雜志上的這項(xiàng)研究中，作者讓動(dòng)物在全身表達(dá)ALS患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的有毒蛋白質(zhì)——這種毒素會(huì)引起嚴(yán)重的核核壓力。但研究人員也意外地觀察到，這些動(dòng)物衰老得非常快。

垃圾蛋白加速衰老

根據(jù)他們之前的研究，他們發(fā)現(xiàn)這種衰老也是由于非功能性核糖體蛋白的積累:當(dāng)給動(dòng)物服用一種降低核糖體產(chǎn)生速度的藥物時(shí)，它們的預(yù)期壽命增加了一倍。Fernández Capetillo說，這項(xiàng)工作“是**個(gè)證明核仁應(yīng)激加速衰老的實(shí)驗(yàn)證據(jù)。“在這項(xiàng)的工作中報(bào)告了一個(gè)新的模型，解釋了核仁應(yīng)激如何在動(dòng)物細(xì)胞中誘導(dǎo)毒性，并提供了直接證據(jù)，證明它加速了哺乳動(dòng)物的衰老。

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