研究揭示關鍵聽覺受體GPR156的組成型活性背后的結構動力學

內耳深處是負責聲音探測的耳蝸和負責平衡的前庭器官。這些區域內的細胞含有一種叫做GPR156的C類孤兒G蛋白偶聯受體(GPCR)。一般情況下C類G蛋白偶聯受體(GPCR)是通過激動劑與胞外結構域(ECD)結合、使跨膜結構域(TMDs)重排而激活、與細胞內的G蛋白結合實現信號傳遞。但GPR156是一種C類孤兒型G蛋白偶聯受體，它的特別之處在于缺乏胞外結構域并具有組成活性。GPR156即使在沒有外部刺激的情況下也表現出持續的組成型活性，在維持聽覺和平衡功能方面發揮著關鍵作用。GPR156-G_i 信號受損會導致聽力喪失。揭示GPR156的結構和功能復雜性，有望為先天性聽力障礙患者設計干預措施。

韓國浦項科技大學生命科學系Yunje Cho教授參與領導的國際研究團隊利用冷凍電子顯微鏡(cryo-EM)分析了G_o-free和G_o-coupled狀態下的GPR156的低溫電鏡結構，獲得了前所未有的分辨率。他們發現在GPR156二聚體的每個跨膜結構域內都有一個內源性磷脂分子。結合了磷脂分子的GPR156二聚體與Gα的不對稱結合能夠在不改變二聚體構象的情況下重組了細胞內**和第二環以及伸長跨膜7 (TM7)的羧基末端部分，改變第七螺旋結構的靈活性，促進與G蛋白的結合，并協調信號激活以檢測聲音。這項研究揭示了GPR156是磷脂信號的換能器，它的組成型活性源于它與細胞膜中豐富的脂質相互作用使得它與細胞質中的G蛋白結合時觸發結構變化，可以說是細胞膜豐富的磷脂分子的持續結合和G蛋白誘導的細胞跨膜重塑為GPR156的組成型活性提供了基礎。研究揭開了GPR156結構動力學和激活機制的關鍵一步。研究結果最近發表在《自然結構與分子生物學》的網絡版上。

先天性聽力和平衡障礙困擾著許多人。我希望我們的研究將為突破性的治療和藥物發現鋪平道路，以減輕他們的痛苦。”——浦項工業大學趙允濟教授

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