小分子GX-202有望阻止結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移

　　預(yù)計僅在今年，美國就有5.3萬人死于結(jié)直腸癌，而且與大多數(shù)癌癥一樣，這種疾病在發(fā)生轉(zhuǎn)移時最為致命。因此，控制這種疾病的最有效方法是一種靶向這種轉(zhuǎn)移本身的藥物---防止癌細(xì)胞脫離原發(fā)性腫瘤，或者說在癌細(xì)胞擴(kuò)散到整個身體和產(chǎn)生繼發(fā)性腫瘤之前將它們控制住。

　　如今，在一項新的研究中，來自美國洛克菲勒大學(xué)等研究機構(gòu)的研究人員確定了一種稱為RGX-202的小分子化合物，它在未來可能與標(biāo)準(zhǔn)化療組合使用以阻止結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移。他們展示了這種化合物如何阻斷癌細(xì)胞儲存能量的一種關(guān)鍵途徑，從而殺死它們并縮小小鼠體內(nèi)的腫瘤。這些發(fā)現(xiàn)已導(dǎo)致在人體上進(jìn)行了一項臨床試驗，并可能最終產(chǎn)生一種新的療法來自提高多種胃腸道癌癥的存活率。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2021年10月6日的Science Advances期刊上，論文標(biāo)題為“Therapeutic targeting of SLC6A8 creatine transporter suppresses colon cancer progression and modulates human creatine levels”。

　　論文共同通訊作者、洛克菲勒大學(xué)系統(tǒng)癌癥生物學(xué)實驗室負(fù)責(zé)人Sohail Tavazoie說，“結(jié)直腸癌是癌癥相關(guān)死亡的首要原因之一。我們發(fā)現(xiàn)了一種促進(jìn)結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵途徑，以及一種似乎可以抑制它的新型療法。”

　　早在2016年，Tavazoie實驗室的研究人員就注意到，結(jié)直腸癌細(xì)胞產(chǎn)生了一種巧妙的策略，在缺氧條件下生存。這些腫瘤在其細(xì)胞內(nèi)大量生產(chǎn)一種獨特的酶，并且只是將這種酶泵出到細(xì)胞外空間。在那里，該酶將把代謝物肌酸（在細(xì)胞外很豐富）轉(zhuǎn)化為磷酸肌酸，最后癌細(xì)胞將讓磷酸肌酸通過它們的膜進(jìn)入它們的內(nèi)部。這意味著這些癌細(xì)胞在制造和儲存磷酸肌酸。

　　這對Tavazoie來說很有趣，因為磷酸肌酸正是腫瘤生存和旺盛生長所需要的東西。磷酸肌酸是富含能量的，它儲存在健康的肌肉中，以確保總是有足夠的備用能量，使關(guān)鍵的代謝活動順利進(jìn)行，而且它是細(xì)胞在沒有氧氣的情況下可以用來產(chǎn)生能量的少數(shù)化合物之一。對于臭名昭著的缺氧性胃腸道癌癥來說，磷酸肌酸是必不可少的。

　　經(jīng)過進(jìn)一步調(diào)查，Tavazoie及其同事們最終發(fā)現(xiàn)了整個能量儲存過程的關(guān)鍵所在。作為一種嵌入細(xì)胞膜的通道蛋白，SLC6A8作為傳入磷酸肌酸和肌酸的門戶發(fā)揮作用。Tavazoie說，“我們假設(shè)，如果我們抑制了這種通道蛋白，轉(zhuǎn)移率就會下降，因為癌細(xì)胞將無法傳入磷酸肌酸。”

　　一些實驗室隨后采用了Tavazoie的理論。事實上，后續(xù)研究已證實，這種圍繞單一轉(zhuǎn)運通道蛋白建立起來的途徑，很可能影響了從乳腺癌到胰腺癌等多種癌癥的生長和轉(zhuǎn)移。

　　分子活動扳手

　　Tavazoie及其同事們選擇繼續(xù)關(guān)注結(jié)直腸癌，并開始尋找與磷酸肌酸有足夠相似之處的分子，通過誘使通道蛋白SLC6A8與一個冒牌貨結(jié)合來堵塞它。Tavazoie團(tuán)隊找到了小分子化合物RGX-202，他們在生物制藥公司Inspirna的合作者將它進(jìn)一步開發(fā)為一種有效的口服候選藥物。

　　他們的研究顯示，RGX-202全面減少了小鼠結(jié)直腸癌腫瘤的生長，甚至影響到攜帶的突變目前被認(rèn)為無法加以靶向治療的腫瘤。在小鼠模型中，這種小分子化合物還能防止腫瘤向肝臟轉(zhuǎn)移，并能與一線化療藥物一起發(fā)揮良好的作用，并與現(xiàn)有藥物協(xié)同工作，擊退腫瘤。

　　受到這些結(jié)果的鼓舞，多個研究機構(gòu)的科學(xué)家和臨床醫(yī)生與Inspirna的研究人員一起，開始在晚期結(jié)直腸癌患者身上進(jìn)行1期臨床試驗。

　　Tavazoie說，“該臨床試驗表明，該化合物是安全的，并能改變?nèi)祟惖募∷岽x，就像它在小鼠身上所做的那樣。我們還觀察到患者的預(yù)后有所改善，這表明應(yīng)該在進(jìn)一步的臨床試驗中對該化合物進(jìn)行研究。”

　　爭取成為一線療法未來研究將解決的一個緊迫問題是RGX-202究竟是如何抑制這種通道蛋白的。Tavazoie說，“一個簡單的概念是，它進(jìn)入這種運輸通道蛋白并堵塞它，但我們還不知道，從機制上講，這是如何發(fā)揮作用的。我們所知道的是，當(dāng)我們引入這種看起來像肌酸的小分子時，該通道蛋白就會受損。”

　　與此同時，Tavazoie及其同事們打算最早在2022年將他們的研究推進(jìn)到2期臨床試驗，在此期間，那些在一線化療中出現(xiàn)進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者將接受RGX-202和常規(guī)化療。最終，他們希望該療法也將能夠首先證明防止轉(zhuǎn)移的發(fā)生。Tavazoie說，“我們的最終目標(biāo)是預(yù)防復(fù)發(fā)，而不僅僅是治療。