研究發現饑餓誘導酮體生成的新型調控機制

　　近日，Molecular Metabolism在線發表了中國科學院上海營養與健康研究所陳雁研究組題為PAQR9 regulates hepatic ketogenesis and fatty acid oxidation during fasting by modulating protein stability of PPARα的研究論文。 該研究**發現內質網蛋白PAQR9能通過調節肝臟細胞的轉錄因子PPARα的穩定性，參與饑餓誘導肝臟酮體生成和脂肪酸氧化。

　　饑餓和進食的交替是生命根本的生理過程，其中可發生大量代謝狀態變化。肝臟是體內重要的代謝器官，在饑餓的過程中會響應營養缺乏信號，進行脂肪酸氧化和酮體生成，為機體提供能量。該過程會受轉錄因子調控，其中PPARα是核心轉錄因子，PPARα基因缺失會導致饑餓過程中脂肪酸氧化降低。研究組前期研究已發現，PPARα會通過E3泛素連接酶HUWE1的泛素化修飾介導蛋白酶體途徑降解。

　　近期，研究組博士研究生林毅君等通過大數據分析和動物實驗發現，在饑餓狀態下的肝臟中，PAQR9是下調最顯著的基因之一，并鑒定出饑餓-進食過程中PAQR9的表達受到PPARγ的直接調控。通過對PAQR9基因敲除小鼠進行一系列代謝表征研究，發現敲除PAQR9不影響小鼠正常進食情況下的代謝狀態，但會顯著降低小鼠饑餓情況下肝臟的酮體生成和脂肪酸氧化能力。分子機制研究發現，敲除小鼠肝臟中的PPARα，轉錄水平不會受到影響，但蛋白含量顯著下降。細胞實驗證實，PAQR9能夠降低PPARα泛素化導致的降解。進一步研究PAQR9對PPARα泛素化水平的調控機制，發現PAQR9能夠和介導PPARα降解的HUWE1競爭性結合以保護PPARα不被降解。體外HUWE1敲除和體內PPARα激動劑回補實驗均充分驗證了PAQR9競爭性結合HUWE1保護PPARα蛋白穩定性模型的可靠性。綜上所述，該研究揭示出內質網蛋白PAQR9能夠通過泛素化調控轉錄因子PPARα的活性，揭示出一個新的肝臟脂代謝調控機制。