ALDH1A1活性在腫瘤起始細胞重塑髓系來源的抑制細胞促進乳腺癌進展

　　腫瘤起始細胞(TIC)與腫瘤的起始、生長、轉移和復發有關。醛脫氫酶1A1 (ALDH1A1)是許多癌癥的TIC標記物，包括乳腺癌。然而，ALDH1A1在實體腫瘤中作用的分子機制仍然是未知的。在這里，作者證明ALDH1A1酶活性促進乳腺腫瘤的生長。

　　機制上，ALDH1A1降低乳腺癌細胞內pH，促進TAK1磷酸化，激活NFκB信號，增加粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)的分泌，導致骨髓源性抑制細胞(MDSC)擴張和免疫抑制。此外，ALDH1A1抑制劑disulfiram和化療藥物吉西他濱通過清除ALDH+ TICs和激活T細胞免疫共同抑制乳腺腫瘤生長和腫瘤發生。這些發現闡明了活性ALDH1A1如何調節免疫系統以促進腫瘤的發展，突出了惡性乳腺癌的新治療策略。

　　與其他乳腺癌(BC)亞型相比，三陰性乳腺癌(TNBC)具有一些侵襲性的臨床特征，包括高轉移率、復發率、低生存率和高乳腺腫瘤起始細胞(BTIC)數量。由于缺乏特異性的治療靶點，尋找一種可靠有效的TNBC治療策略顯得尤為迫切。

　　腫瘤干細胞是存在于腫瘤團塊內的一種腫瘤細胞亞群，具有腫瘤發生、自我更新和耐化療等特點。它們與腫瘤的起始、生長和轉移有關。與其他TIC標記物不同的是，醛脫氫酶(Aldehyde dehydrogenase, ALDH)非常獨特，它通過檢測內源酶活性來表征TIC的干性，而不是通過檢測細胞表面分子，如CD133+和CD24-/CD44+。ALDH家族由19個具有重要生理和毒理學功能的同工酶組成，是nadp依賴酶的一個超家族，將內源性和外源性醛代謝為羧酸。ALDH1A1被確認為ALDH底物代謝分析(ALDEFLUOR assay)獲得的酶活性的主要同工酶之一。

　　ALDH1A1作為TICs在乳腺癌、前列腺癌、結腸癌和肺癌中的生物標志物，在促進腫瘤血管生成和轉移、獲得抗癌藥物耐藥等方面發揮重要作用。盡管有報道 ALDH1A1 可調節急性早幼粒細胞白血病 (APL) 中視黃酸 (RA) 的生物合成和 RA 信號傳導，但全反式 RA 在治療實體瘤方面不如 APL 有效，表明 ALDH1A1 作為代謝酶，可能在調節實體瘤進展方面具有不同的分子機制。

　　新的文獻表明，在aldh1a1表達的TNBC患者組織中PD-L1富集，而在ALDH+ BC細胞中，抗原加工和呈遞蛋白(TAP-1和TAP-2)和共刺激分子(CD80)表達較低。免疫細胞在腫瘤微環境(tumor microenvironment, TME)中與癌細胞相互作用，可直接誘導BTIC表型和局部免疫抑制，促進腫瘤的發展。此外，BTICs激活和招募免疫抑制細胞，包括骨髓源性抑制細胞(MDSCs)和腫瘤相關巨噬細胞(TAMs)，以抑制免疫反應。MDSCs是BC中發現的主要免疫抑制細胞，被定義為骨髓源性異質細胞群，由骨髓祖細胞和未成熟巨噬細胞、未成熟粒細胞和未成熟樹突狀細胞組成。MDSCs有兩個主要的亞群:單核細胞(M-MDSC)和多形核(PMN-MDSC)。然而，功能性BTIC標志物ALDH1A1是否以及如何調節免疫抑制TME促進BC的發展尚不清楚。

　　在這里，作者發現 ALDH1A1 依靠其酶活性降低 BC 細胞的細胞內 pH 值以增加 TAK1 磷酸化并激活 NF? B 信號，然后刺激 GM-CSF 分泌，從而誘導 MDSC 擴增，進而降低抗腫瘤免疫以促進 BC 的進展。在治療上，ALDH1A1抑制劑Disulfiram (DSF)聯合mdsc -消耗劑吉西他濱(GEM)顯著抑制乳腺腫瘤生長。這些發現闡明了ALDH1A1調控BTICs和MDSCs相互作用促進BC發生的作用及其分子機制，為惡性BC的治療提供了一種新的策略。

　　ALDH1A1通過酶活性增加ALDH+BTICs，促進乳腺腫瘤的發展

　　總體而言，目前的研究表明，ALDH1A1 僅依靠其酶活性降低 BC 細胞的 pH以激活 TAK1-NFκB 信號通路，導致 GM-CSF 分泌增加，進而誘導 MDSC 擴增并降低抗腫瘤免疫促進 BC 進展。該發現有助于闡明ALDH+ BTICs與TME相互作用的新機制，并為同時靶向BTICs和MDSCs治療惡性BC提供了一種新的治療策略。