ALDH1A1活性在腫瘤起始細(xì)胞重塑髓系來源的抑制細(xì)胞促進(jìn)乳腺癌進(jìn)展

　　腫瘤起始細(xì)胞(TIC)與腫瘤的起始、生長、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)有關(guān)。醛脫氫酶1A1 (ALDH1A1)是許多癌癥的TIC標(biāo)記物，包括乳腺癌。然而，ALDH1A1在實體腫瘤中作用的分子機制仍然是未知的。在這里，作者證明ALDH1A1酶活性促進(jìn)乳腺腫瘤的生長。

　　機制上，ALDH1A1降低乳腺癌細(xì)胞內(nèi)pH，促進(jìn)TAK1磷酸化，激活NFκB信號，增加粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)的分泌，導(dǎo)致骨髓源性抑制細(xì)胞(MDSC)擴張和免疫抑制。此外，ALDH1A1抑制劑disulfiram和化療藥物吉西他濱通過清除ALDH+ TICs和激活T細(xì)胞免疫共同抑制乳腺腫瘤生長和腫瘤發(fā)生。這些發(fā)現(xiàn)闡明了活性ALDH1A1如何調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)以促進(jìn)腫瘤的發(fā)展，突出了惡性乳腺癌的新治療策略。

　　與其他乳腺癌(BC)亞型相比，三陰性乳腺癌(TNBC)具有一些侵襲性的臨床特征，包括高轉(zhuǎn)移率、復(fù)發(fā)率、低生存率和高乳腺腫瘤起始細(xì)胞(BTIC)數(shù)量。由于缺乏特異性的治療靶點，尋找一種可靠有效的TNBC治療策略顯得尤為迫切。

　　腫瘤干細(xì)胞是存在于腫瘤團(tuán)塊內(nèi)的一種腫瘤細(xì)胞亞群，具有腫瘤發(fā)生、自我更新和耐化療等特點。它們與腫瘤的起始、生長和轉(zhuǎn)移有關(guān)。與其他TIC標(biāo)記物不同的是，醛脫氫酶(Aldehyde dehydrogenase, ALDH)非常獨特，它通過檢測內(nèi)源酶活性來表征TIC的干性，而不是通過檢測細(xì)胞表面分子，如CD133+和CD24-/CD44+。ALDH家族由19個具有重要生理和毒理學(xué)功能的同工酶組成，是nadp依賴酶的一個超家族，將內(nèi)源性和外源性醛代謝為羧酸。ALDH1A1被確認(rèn)為ALDH底物代謝分析(ALDEFLUOR assay)獲得的酶活性的主要同工酶之一。

　　ALDH1A1作為TICs在乳腺癌、前列腺癌、結(jié)腸癌和肺癌中的生物標(biāo)志物，在促進(jìn)腫瘤血管生成和轉(zhuǎn)移、獲得抗癌藥物耐藥等方面發(fā)揮重要作用。盡管有報道 ALDH1A1 可調(diào)節(jié)急性早幼粒細(xì)胞白血病 (APL) 中視黃酸 (RA) 的生物合成和 RA 信號傳導(dǎo)，但全反式 RA 在治療實體瘤方面不如 APL 有效，表明 ALDH1A1 作為代謝酶，可能在調(diào)節(jié)實體瘤進(jìn)展方面具有不同的分子機制。

　　新的文獻(xiàn)表明，在aldh1a1表達(dá)的TNBC患者組織中PD-L1富集，而在ALDH+ BC細(xì)胞中，抗原加工和呈遞蛋白(TAP-1和TAP-2)和共刺激分子(CD80)表達(dá)較低。免疫細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境(tumor microenvironment, TME)中與癌細(xì)胞相互作用，可直接誘導(dǎo)BTIC表型和局部免疫抑制，促進(jìn)腫瘤的發(fā)展。此外，BTICs激活和招募免疫抑制細(xì)胞，包括骨髓源性抑制細(xì)胞(MDSCs)和腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAMs)，以抑制免疫反應(yīng)。MDSCs是BC中發(fā)現(xiàn)的主要免疫抑制細(xì)胞，被定義為骨髓源性異質(zhì)細(xì)胞群，由骨髓祖細(xì)胞和未成熟巨噬細(xì)胞、未成熟粒細(xì)胞和未成熟樹突狀細(xì)胞組成。MDSCs有兩個主要的亞群:單核細(xì)胞(M-MDSC)和多形核(PMN-MDSC)。然而，功能性BTIC標(biāo)志物ALDH1A1是否以及如何調(diào)節(jié)免疫抑制TME促進(jìn)BC的發(fā)展尚不清楚。

　　在這里，作者發(fā)現(xiàn) ALDH1A1 依靠其酶活性降低 BC 細(xì)胞的細(xì)胞內(nèi) pH 值以增加 TAK1 磷酸化并激活 NF? B 信號，然后刺激 GM-CSF 分泌，從而誘導(dǎo) MDSC 擴增，進(jìn)而降低抗腫瘤免疫以促進(jìn) BC 的進(jìn)展。在治療上，ALDH1A1抑制劑Disulfiram (DSF)聯(lián)合mdsc -消耗劑吉西他濱(GEM)顯著抑制乳腺腫瘤生長。這些發(fā)現(xiàn)闡明了ALDH1A1調(diào)控BTICs和MDSCs相互作用促進(jìn)BC發(fā)生的作用及其分子機制，為惡性BC的治療提供了一種新的策略。

　　ALDH1A1通過酶活性增加ALDH+BTICs，促進(jìn)乳腺腫瘤的發(fā)展

　　總體而言，目前的研究表明，ALDH1A1 僅依靠其酶活性降低 BC 細(xì)胞的 pH以激活 TAK1-NFκB 信號通路，導(dǎo)致 GM-CSF 分泌增加，進(jìn)而誘導(dǎo) MDSC 擴增并降低抗腫瘤免疫促進(jìn) BC 進(jìn)展。該發(fā)現(xiàn)有助于闡明ALDH+ BTICs與TME相互作用的新機制，并為同時靶向BTICs和MDSCs治療惡性BC提供了一種新的治療策略。