腎細胞癌侵襲和轉(zhuǎn)移能力的決定因素

　　轉(zhuǎn)移是癌癥相關(guān)死亡的主要原因。腫瘤浸潤是轉(zhuǎn)移性擴散的必要條件。然而，人們對入侵的決定因素知之甚少。作者利用腎癌的一個獨特屬性來解決這一問題。腎腫瘤侵入大血管形成腫瘤血栓(TT)，腫瘤血栓有時延伸到心臟。在過去的十年里，作者在德克薩斯大學西南腎癌項目前瞻性地招募了83名種族多樣化的患者，他們因嚴重侵襲性腫瘤而接受手術(shù)切除。在這項研究中，作者進行了全面的組織學分析，整合了多區(qū)域基因組研究，生成了體內(nèi)模型，并進行了功能研究，以確定腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移能力。

　　作者發(fā)現(xiàn)，入侵并不總是與最具侵略性的克隆有關(guān)。在直接早期基因的驅(qū)動下，入侵似乎是一種機會性狀，由在地理空間上接近脈管系統(tǒng)的不同腫瘤基因組地位的亞克隆獲得。作者發(fā)現(xiàn)并不是所有的侵襲性腫瘤都會轉(zhuǎn)移，并確定轉(zhuǎn)移能力的決定因素。與轉(zhuǎn)移相關(guān)的TT的特征是高級別、mTOR激活和特定的免疫環(huán)境。此外，TT分級比整體腫瘤分級更能預測轉(zhuǎn)移，這可能對臨床實踐有一定的指導意義。

　　轉(zhuǎn)移是癌癥相關(guān)死亡的主要原因。它是一個復雜的過程，包括腫瘤細胞侵襲，通過血管或淋巴管擴散，外滲和遠處器官的定植。雖然入侵被認為是限速步驟，但其對轉(zhuǎn)移過程的相對貢獻知之甚少。在描述與侵襲相關(guān)的轉(zhuǎn)移能力決定因素時，一個重要的限制是缺乏合適的生理相關(guān)實驗系統(tǒng)和無法實時跟蹤轉(zhuǎn)移進展。體外系統(tǒng)很難再現(xiàn)轉(zhuǎn)移過程的生理復雜性，而體內(nèi)研究往往受到血管內(nèi)毛細血管腫瘤擴展的顯微鏡性質(zhì)的限制。必然簡化的實驗方法和實驗室模型所施加的限制阻礙了描述侵襲和轉(zhuǎn)移能力決定因素的進展。

　　上皮細胞到間充質(zhì)細胞(EMT)的發(fā)育過程被癌細胞劫持，侵入并引發(fā)轉(zhuǎn)移。癌細胞的侵襲并不局限于單個細胞，在組織病理學標本中可以觀察到細胞集體遷移;然而，它對轉(zhuǎn)移進展的貢獻知之甚少。根據(jù)EMT轉(zhuǎn)錄因子的激活狀態(tài)，侵襲性細胞存在多種不同的細胞狀態(tài)，可分為混合EMT或部分EMT。

　　腎癌提供了一個獨特的實驗范式來解剖血管浸潤和轉(zhuǎn)移之間的聯(lián)系。腎細胞癌(RCC)是最常見的腎臟腫瘤，主要侵犯大血管。在大約15%的腎細胞癌患者中觀察到腫瘤擴展(即所謂的腫瘤血栓[TT])進入腎靜脈。這些TT能夠穿越很長的距離，有時到達心臟。這種定向過程提供了一個獨特但尚未開發(fā)的機會來了解侵襲、遷移和轉(zhuǎn)移之間的關(guān)系。

　　重要的是，TT侵襲的程度影響腫瘤的分期和預后。I級血栓侵入腎靜脈及其分支(pT3a期);II級TT延伸至下腔靜脈(IVC)向上至肝靜脈(pT3b);III級TT近似膜片(也叫pT3b);IV級TT延伸至心臟(pT3c)。TT水平已被證明具有預后意義，pT3a、pT3b和pT3c的5年生存率分別為43%、37%和22%。

　　帶有 TT 的 RCC 通常通過手術(shù)切除腎臟腫瘤和 TT。這有時需要體外循環(huán)和心臟搭橋?qū)T從心臟取出。值得注意的是，盡管RCC TT會嚴重侵犯體內(nèi)**靜脈(下腔靜脈)，有時還會廣泛遷移到心臟，但并非所有的RCC TT都會導致轉(zhuǎn)移。

　　侵襲性血管內(nèi)RCC侵襲和轉(zhuǎn)移能力的決定因素

　　總的來說，作者認為侵襲是一種機會性狀，由在地理空間上接近脈管系統(tǒng)的具有不同腫瘤基因組地位的亞克隆獲得。作者表明侵襲不一定由腫瘤中最具侵襲性的亞克隆驅(qū)動，侵襲性亞克隆（而不是最具侵襲性的）似乎是轉(zhuǎn)移能力的主要決定因素。這些結(jié)果表明，基于 TT 特征最準確地確定 RCC 與 TT 的預后，這對臨床實踐具有意義。