癌細(xì)胞產(chǎn)生的IDO酶抑制抗癌免疫反應(yīng)與癌癥色氨酸代謝無關(guān)

　　在一項(xiàng)新的研究中，來自美國西北大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)許多癌癥會(huì)產(chǎn)生一種叫做IDO（indoleamine 2,3-dioxygenase 1，吲哚胺-2,3-加雙氧酶1）的酶，它能抑制免疫系統(tǒng)的活動(dòng)，但長期以來對(duì)這種機(jī)制如何運(yùn)作的假設(shè)需要修正。相關(guān)研究結(jié)果近期發(fā)表在Clinical Cancer Research期刊上，論文標(biāo)題為“Tumor cell IDO enhances immune suppression and decreases survival independent of tryptophan metabolism in glioblastoma”。

　　除了參與色氨酸代謝外，IDO還能增強(qiáng)補(bǔ)體免疫系統(tǒng)的免疫抑制因子。論文通訊作者、西北大學(xué)費(fèi)恩柏格醫(yī)學(xué)院神經(jīng)外科助理教授Derek Wainwright博士說，這一發(fā)現(xiàn)可能部分解釋了為什么對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤等不治之癥的免疫治療努力會(huì)落空。

　　Wainwright說，“我們?yōu)榱私釯DO如何抑制抗癌免疫反應(yīng)開辟了新的可能性，這與它與色氨酸代謝的歷史和主要聯(lián)系無關(guān)。”

　　許多難以治療的癌癥，包括膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、前列腺癌和胰腺癌，都顯示出IDO的高水平表達(dá)。該酶將色氨酸（一種只能通過飲食攝取的必需氨基酸）轉(zhuǎn)化為一種叫做犬尿氨酸（kynurenine）的代謝物。在此之前，科學(xué)家們一直認(rèn)為色氨酸的消耗和犬尿氨酸的積累是IDO如何抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)的原因---主要是基于在培養(yǎng)皿中進(jìn)行的研究。Wainwright說，“20多年來，我們一直認(rèn)為這就是IDO影響免疫反應(yīng)的方式。”

　　許多使用藥物性IDO酶抑制劑與免疫療法相結(jié)合的臨床試驗(yàn)表明與單獨(dú)的免疫療法相比，患者生存率沒有改善。這導(dǎo)致Wainwright和他的合作者重新研究了IDO。在這項(xiàng)新的研究中，他們?cè)诨加信c膠質(zhì)母細(xì)胞瘤類似的腦瘤的小鼠中完全剔除了IDO，然后以正常形式或酶活性消失的形式重新激活I(lǐng)DO。

　　這些作者發(fā)現(xiàn)IDO，無論其代謝色氨酸的能力如何，都與患有腦瘤的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的生存率下降和免疫抑制細(xì)胞積累增強(qiáng)有關(guān)。

　　在他們研究IDO在腫瘤細(xì)胞中的作用時(shí)，一種特殊的途徑引起了他們的注意：補(bǔ)體級(jí)聯(lián)（complement cascade）。補(bǔ)體級(jí)聯(lián)是基礎(chǔ)先天免疫系統(tǒng)的一部分。在基礎(chǔ)先天免疫系統(tǒng)中，肝臟中的肝細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生一種補(bǔ)體因子，所產(chǎn)生的補(bǔ)體因子與入侵者或發(fā)炎組織結(jié)合，幫助中和病原體或受損組織。這種稱為補(bǔ)體因子H（complement factor H, CFH）的補(bǔ)體因子通常作為補(bǔ)體級(jí)聯(lián)的抑制劑，以防止過度激活補(bǔ)體介導(dǎo)的對(duì)外來入侵者的抵御，它也受到IDO的調(diào)節(jié)。

　　Wainwright說，CFH是開發(fā)可以與免疫療法一起使用的新型抑制劑的成熟靶標(biāo)。目前正在進(jìn)行大規(guī)模的化學(xué)-遺傳篩選，以確定能與CFH結(jié)合并抑制它的配體，從而努力創(chuàng)造一類新的藥物。

　　Wainwright說，“對(duì)這一系統(tǒng)的研究很少，在我們的研究之前，IDO和CFH之間的關(guān)聯(lián)從未被發(fā)現(xiàn)用于任何癌癥。”

　　Wainwright補(bǔ)充說，除了膠質(zhì)母細(xì)胞瘤之外，這種機(jī)制可能還存在于其他富含IDO的癌癥中，包括胰腺癌和前列腺癌。