一種能識(shí)別針對(duì)Pin1的蛋白質(zhì)降解物的新方法

在藥物發(fā)現(xiàn)中，靶向蛋白質(zhì)降解是一種選擇性地消除致病蛋白質(zhì)的方法。加州大學(xué)河濱分校的一個(gè)科學(xué)家團(tuán)隊(duì)使用了一種新方法來(lái)識(shí)別針對(duì)Pin1的蛋白質(zhì)降解物，Pin1是一種參與胰腺癌發(fā)展的蛋白質(zhì)。

該團(tuán)隊(duì)今天在《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》上報(bào)告說(shuō)，他們已經(jīng)設(shè)計(jì)出了不僅能與Pin1緊密結(jié)合，而且能導(dǎo)致其不穩(wěn)定和細(xì)胞降解的藥物——這一發(fā)現(xiàn)可能為新的癌癥治療鋪平道路。

在UCR醫(yī)學(xué)院生物醫(yī)學(xué)科學(xué)教授Maurizio Pellecchia的帶領(lǐng)下，研究小組發(fā)現(xiàn)，在實(shí)驗(yàn)室制造的降解劑就像“分子撬棍”一樣，打開(kāi)了Pin1的結(jié)構(gòu)，使其不那么穩(wěn)定。

“這種‘分子撬棍’策略在藥物發(fā)現(xiàn)和藥理學(xué)方面可能是一種很有前途的方法，”加州大學(xué)洛杉磯分校癌癥研究Daniel Hays主席Pellecchia說(shuō)。“我們針對(duì)Pin1的藥物不僅能有效地結(jié)合Pin1，還能破壞它的穩(wěn)定性，這種破壞導(dǎo)致它在各種人類癌細(xì)胞系中降解。這種策略可以為開(kāi)發(fā)更有效地靶向和降解有害蛋白質(zhì)的藥物提供額外的途徑。”

研究人員對(duì)研究Pin1的興趣是雙重的。他們想要鑒定出能夠降解Pin1的有效分子。他們還想研究Pin1在胰腺癌細(xì)胞和腫瘤微環(huán)境（巨噬細(xì)胞和癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞）之間的串?dāng)_中的作用，其中Pin1也表達(dá)。巨噬細(xì)胞是一種白細(xì)胞。癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞是在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中起關(guān)鍵作用的細(xì)胞。

Pin1是一種快速作用的酶，參與許多細(xì)胞過(guò)程，并與腫瘤的形成有關(guān)。它在許多腫瘤中過(guò)度表達(dá)，缺乏它可以顯著抑制癌癥的進(jìn)展。它在癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞和胰腺癌細(xì)胞中的表達(dá)水平要高得多。

Pellecchia說(shuō)：“胰腺癌特別難以治療，因?yàn)橐认侔┘?xì)胞被高度纖維組織覆蓋。”“因此，治療很難有效地到達(dá)胰腺癌細(xì)胞。我們想了解癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞和胰腺癌細(xì)胞之間的相互作用。我們認(rèn)為Pin1可能在這種串音中發(fā)揮了重要作用。”

Pellecchia解釋說(shuō)，如果他的團(tuán)隊(duì)可以通過(guò)抑制Pin1殺死與癌癥相關(guān)的成纖維細(xì)胞，那么胰腺癌細(xì)胞可能會(huì)對(duì)抗癌藥物更敏感。Pellecchia說(shuō)，迄今為止的困難在于如何獲得有效的、選擇性的Pin1抑制劑，這種抑制劑可以穿透與癌癥相關(guān)的成纖維細(xì)胞和/或癌細(xì)胞，同時(shí)阻斷Pin1的功能，可能通過(guò)誘導(dǎo)其降解來(lái)完全消除Pin1。

Pellecchia說(shuō)：“我們的分子降解劑‘撬棍’打開(kāi)了它的靶標(biāo)Pin1的結(jié)構(gòu)。”“我們對(duì)這種機(jī)制感到興奮，因?yàn)槲覀兿嘈潘仟?dú)特的，可以適用于其他藥物靶點(diǎn)。誘導(dǎo)細(xì)胞降解是對(duì)抗過(guò)度表達(dá)的致癌酶活性的一種比簡(jiǎn)單地抑制它有效得多的方法。”

Pellecchia正在與希望之城的研究人員合作，在國(guó)家癌癥研究所的合作資助下，解決癌癥研究中的健康差異。這項(xiàng)工作將評(píng)估Pellecchia團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)的分子降解物在胰腺癌和其他胃腸道癌癥患者中抑制癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞的效果。

Pellecchia說(shuō)：“我們的合作希望看到我們是否可以將這些藥物用于胰腺癌患者或其他發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移的患者，這通常與癌癥相關(guān)的成纖維細(xì)胞活性有關(guān)。最終，我們希望通過(guò)這次合作，將我們的藥物開(kāi)發(fā)成新的癌癥治療藥物。”

根據(jù)Pellecchia的說(shuō)法，制藥公司可能會(huì)開(kāi)發(fā)出既能破壞目標(biāo)又能降解目標(biāo)的療法。

他說(shuō)：“這是未來(lái)藥物的一種新的潛在目標(biāo)模式。”“此外，可以非常有效地導(dǎo)致Pin1降解的Pin1抑制劑可能對(duì)許多癌癥產(chǎn)生重大影響，而不僅僅是胰腺癌，因?yàn)樗鼈儗?duì)癌癥相關(guān)的成纖維細(xì)胞有影響。”

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