褪黑素在癌癥中的重大調控作用再次被揭示

　　新陳代謝重塑現在被廣泛認為是癌癥的標志，但它在頭頸部鱗狀細胞癌(Hnscc)中的作用在很大程度上仍不清楚。本研究通過對褪黑素處理的HNSCC細胞進行代謝組學分析，發現外源性褪黑素可抑制HNSCC細胞中包括葉酸循環在內的許多重要代謝途徑。亞甲基四氫葉酸脫氫酶1(Mthfd1)是葉酸循環中調節甲酸生成的代謝酶，被認為是褪黑素的下游靶標。Mthfd1l在HNSCC中顯著上調，Mthfd1l過表達與HNSCC患者的不良臨床結局顯著相關。此外，Mthfd1在體內外均可促進HNSCC的進展，并逆轉外源性褪黑素的抑癌作用。

　　更重要的是，甲酸鹽可以部分挽救被Mthfd1基因敲除或外源性褪黑素抑制的惡性表型。此外，作者還發現褪黑素通過下調環磷酸腺苷反應元件結合蛋白1(CREB1)的磷酸化來抑制HNSCC細胞Mthfd1的表達。最后，在HNSCC組織中也驗證了褪黑激素-pCREB1-MTHFD1L-甲酸鹽的這種新型調節軸。總之，作者的研究結果表明，Mthfd1l-甲酸軸促進HNSCC進展，褪黑素通過CREB1介導的Mthfd1l和甲酸鹽下調抑制HNSCC進展。

　　頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)是世界上第六大常見的人類癌癥，大多數HNSCC發生在口腔、口咽和喉部的粘膜襯里上。盡管這些治療策略有了很大的改善，但hnscc的預后仍然不佳，死亡率很高，尤其是晚期患者。因此，有必要闡明HNSCC的分子機制，開發新的分子靶點治療HNSCC。

　　褪黑激素是一種主要由松果腺產生的荷爾蒙，它受到明暗循環的嚴格控制。褪黑激素也在各種松果體外組織中被檢測到，基本上在所有的生物液中都被檢測到。光周期似乎對松果體外來源的褪黑素釋放幾乎沒有調節作用。褪黑激素的持續供應是維持細胞內環境穩定的關鍵，而內源性褪黑激素水平的異常與包括癌癥在內的許多人類疾病密切相關。研究表明，外源性褪黑素抑制HNSCC的惡性表型(如增殖、轉移和血管生成)及其相關的分子機制。然而，內源性褪黑素水平在HNSCC中是否被解除調節，以及內源性褪黑素是如何機械地參與HNSCC的尚不清楚。

　　葉酸循環在一碳代謝中起著核心作用，它涉及一系列復雜的生物學過程，如將一碳單位轉移到蛋氨酸循環，催化甲基化反應，合成嘧啶和嘌呤等。葉酸循環驅動的代謝增加對維持癌細胞的惡性表型很重要。亞甲基四氫葉酸脫氫酶1樣（MTHFD1L）是葉酸循環的線粒體酶，其催化10-甲酰基四氫葉酸與甲酸和四氫葉酸（THF）的反應。然后甲酸鹽進入細胞質隔間，成為一碳供體分子的重要來源。新出現的證據表明mthfd1和甲酸鹽在癌癥的發生和發展中起著重要的作用。然而，它們在HNSCC中的功能作用在很大程度上仍不清楚。

　　代謝組學是指對生物體、細胞或組織中存在的一組代謝物進行系統水平的研究。它已經成為解剖生理過程和細胞活動的有力工具。作者已經證明，基于液相色譜-質譜(LC-MS)的非靶向或靶向代謝組學對于識別癌癥干細胞的代謝組特征、預測納米顆粒的毒性或檢測痛風病是非常有效的。

　　褪黑素通過抑制Mthfd1-甲酸軸調節HNSCC代謝重塑

　　選擇Ki67、增殖細胞核抗原(PCNA)和基質金屬蛋白酶9 (MMP-9)作為表征HNSCC細胞致癌活性的腫瘤標志物。MMP-9降解細胞外基質和基底膜，是癌細胞侵襲的關鍵步驟。大量研究表明，MMP-9在促進HNSCC細胞遷移和侵襲能力中起重要作用。此外，MMP-9在HNSCC組織中顯著過表達，其上調與HNSCC的不良臨床結局密切相關。

　　在本研究中，作者證實褪黑素可以抑制環磷酸腺苷反應元件結合蛋白1(CREB1)的磷酸化，從而下調HNSCC中MTHDFL和甲酸的表達。Mthfd1l可通過調節甲酸水平促進HNSCC進展，Mthfd1l過表達或加入甲酸鹽可部分挽救外源性褪黑素的抑癌作用。更重要的是，褪黑素-pCREB1-Mthfd1-甲酸鹽這個新的調節軸在HNSCC組織中也得到了驗證，這突顯了褪黑素的腫瘤抑制作用以及Mthfd1和甲酸鹽在HNSCC中的促腫瘤作用。