褪黑素在癌癥中的重大調(diào)控作用再次被揭示

　　新陳代謝重塑現(xiàn)在被廣泛認(rèn)為是癌癥的標(biāo)志，但它在頭頸部鱗狀細(xì)胞癌(Hnscc)中的作用在很大程度上仍不清楚。本研究通過(guò)對(duì)褪黑素處理的HNSCC細(xì)胞進(jìn)行代謝組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)外源性褪黑素可抑制HNSCC細(xì)胞中包括葉酸循環(huán)在內(nèi)的許多重要代謝途徑。亞甲基四氫葉酸脫氫酶1(Mthfd1)是葉酸循環(huán)中調(diào)節(jié)甲酸生成的代謝酶，被認(rèn)為是褪黑素的下游靶標(biāo)。Mthfd1l在HNSCC中顯著上調(diào)，Mthfd1l過(guò)表達(dá)與HNSCC患者的不良臨床結(jié)局顯著相關(guān)。此外，Mthfd1在體內(nèi)外均可促進(jìn)HNSCC的進(jìn)展，并逆轉(zhuǎn)外源性褪黑素的抑癌作用。

　　更重要的是，甲酸鹽可以部分挽救被Mthfd1基因敲除或外源性褪黑素抑制的惡性表型。此外，作者還發(fā)現(xiàn)褪黑素通過(guò)下調(diào)環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白1(CREB1)的磷酸化來(lái)抑制HNSCC細(xì)胞Mthfd1的表達(dá)。最后，在HNSCC組織中也驗(yàn)證了褪黑激素-pCREB1-MTHFD1L-甲酸鹽的這種新型調(diào)節(jié)軸。總之，作者的研究結(jié)果表明，Mthfd1l-甲酸軸促進(jìn)HNSCC進(jìn)展，褪黑素通過(guò)CREB1介導(dǎo)的Mthfd1l和甲酸鹽下調(diào)抑制HNSCC進(jìn)展。

　　頭頸部鱗狀細(xì)胞癌(HNSCC)是世界上第六大常見(jiàn)的人類(lèi)癌癥，大多數(shù)HNSCC發(fā)生在口腔、口咽和喉部的粘膜襯里上。盡管這些治療策略有了很大的改善，但hnscc的預(yù)后仍然不佳，死亡率很高，尤其是晚期患者。因此，有必要闡明HNSCC的分子機(jī)制，開(kāi)發(fā)新的分子靶點(diǎn)治療HNSCC。

　　褪黑激素是一種主要由松果腺產(chǎn)生的荷爾蒙，它受到明暗循環(huán)的嚴(yán)格控制。褪黑激素也在各種松果體外組織中被檢測(cè)到，基本上在所有的生物液中都被檢測(cè)到。光周期似乎對(duì)松果體外來(lái)源的褪黑素釋放幾乎沒(méi)有調(diào)節(jié)作用。褪黑激素的持續(xù)供應(yīng)是維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的關(guān)鍵，而內(nèi)源性褪黑激素水平的異常與包括癌癥在內(nèi)的許多人類(lèi)疾病密切相關(guān)。研究表明，外源性褪黑素抑制HNSCC的惡性表型(如增殖、轉(zhuǎn)移和血管生成)及其相關(guān)的分子機(jī)制。然而，內(nèi)源性褪黑素水平在HNSCC中是否被解除調(diào)節(jié)，以及內(nèi)源性褪黑素是如何機(jī)械地參與HNSCC的尚不清楚。

　　葉酸循環(huán)在一碳代謝中起著核心作用，它涉及一系列復(fù)雜的生物學(xué)過(guò)程，如將一碳單位轉(zhuǎn)移到蛋氨酸循環(huán)，催化甲基化反應(yīng)，合成嘧啶和嘌呤等。葉酸循環(huán)驅(qū)動(dòng)的代謝增加對(duì)維持癌細(xì)胞的惡性表型很重要。亞甲基四氫葉酸脫氫酶1樣（MTHFD1L）是葉酸循環(huán)的線粒體酶，其催化10-甲酰基四氫葉酸與甲酸和四氫葉酸（THF）的反應(yīng)。然后甲酸鹽進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)隔間，成為一碳供體分子的重要來(lái)源。新出現(xiàn)的證據(jù)表明mthfd1和甲酸鹽在癌癥的發(fā)生和發(fā)展中起著重要的作用。然而，它們?cè)贖NSCC中的功能作用在很大程度上仍不清楚。

　　代謝組學(xué)是指對(duì)生物體、細(xì)胞或組織中存在的一組代謝物進(jìn)行系統(tǒng)水平的研究。它已經(jīng)成為解剖生理過(guò)程和細(xì)胞活動(dòng)的有力工具。作者已經(jīng)證明，基于液相色譜-質(zhì)譜(LC-MS)的非靶向或靶向代謝組學(xué)對(duì)于識(shí)別癌癥干細(xì)胞的代謝組特征、預(yù)測(cè)納米顆粒的毒性或檢測(cè)痛風(fēng)病是非常有效的。

　　褪黑素通過(guò)抑制Mthfd1-甲酸軸調(diào)節(jié)HNSCC代謝重塑

　　選擇Ki67、增殖細(xì)胞核抗原(PCNA)和基質(zhì)金屬蛋白酶9 (MMP-9)作為表征HNSCC細(xì)胞致癌活性的腫瘤標(biāo)志物。MMP-9降解細(xì)胞外基質(zhì)和基底膜，是癌細(xì)胞侵襲的關(guān)鍵步驟。大量研究表明，MMP-9在促進(jìn)HNSCC細(xì)胞遷移和侵襲能力中起重要作用。此外，MMP-9在HNSCC組織中顯著過(guò)表達(dá)，其上調(diào)與HNSCC的不良臨床結(jié)局密切相關(guān)。

　　在本研究中，作者證實(shí)褪黑素可以抑制環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白1(CREB1)的磷酸化，從而下調(diào)HNSCC中MTHDFL和甲酸的表達(dá)。Mthfd1l可通過(guò)調(diào)節(jié)甲酸水平促進(jìn)HNSCC進(jìn)展，Mthfd1l過(guò)表達(dá)或加入甲酸鹽可部分挽救外源性褪黑素的抑癌作用。更重要的是，褪黑素-pCREB1-Mthfd1-甲酸鹽這個(gè)新的調(diào)節(jié)軸在HNSCC組織中也得到了驗(yàn)證，這突顯了褪黑素的腫瘤抑制作用以及Mthfd1和甲酸鹽在HNSCC中的促腫瘤作用。