核糖體蛋白與人類疾病：分子機制和靶向治療

　　核糖體的生物發生和蛋白質合成是細胞生長和增殖的基本限速步驟。包含核糖體結構部分的核糖體蛋白（RP）對于核糖體組裝和功能是必不可少的。多個RP除了具有典型的核糖體功能外，還具有核糖體外功能，包括在應激反應中激活p53依賴或p53非依賴性途徑，導致細胞周期停滯和凋亡。核糖體生物發生，翻譯和單個RP功能的缺陷（包括RP中的突變）已與多種稱為核糖體病的人類先天性疾病相關。

　　脊椎病的特點是組織特異性表型異常和較高的癌癥風險。最近在多種腫瘤類型中發現的RP的體細胞突變加強了核糖體缺陷與癌癥之間的聯系。在本文中，作者回顧了了解核糖體病和癌癥中RP突變和核糖體缺陷的分子后果的最新進展。

　　細胞生長和增殖是兩個截然不同但相互耦合的生物過程，它們直接依賴于蛋白質合成和代謝活動的緊密協調。這些生物學能力是使癌細胞維持不受控制的增殖的基本特征。核糖體的生物合成是將信使RNA（mRNA）翻譯成蛋白質的分子機器，是與細胞生長和增殖密切相關的基本生物過程，被認為是增殖哺乳動物細胞中最耗能的過程之一。

　　核糖體的生物發生是一個高度動態和協調的過程，在這個過程中，核糖體RNA(RRNA)被合成、修飾并與RPS組裝形成成熟的核糖體。核糖體的生物發生發生在稱為核仁的特殊亞核間隔內，依賴于三種dna依賴的RNA聚合酶(PolI、PolII和PolIII)的協調調節，以及過多的轉錄因子、小核仁RNA(SnoRNAs)和非RPs的參與，它們協同促進rRNA的轉錄、修飾和加工，RPs的合成和核糖體組裝。

　　在核糖體生物發生中，核糖體的生物發生依賴于三種dna依賴的RNA聚合酶(PolI，PolII和PolIII)的協調調節，以及過多的轉錄因子、小核仁RNA(SnoRNAs)和非RPs的參與。這一過程受到多種信號通路的精細調控，這些信號通路響應生長因子、能量和營養物質，共同調節蛋白質合成，從而提高細胞的生長速度和增殖能力。

　　哺乳動物細胞核糖體生物發生的示意圖

　　RPS突變等遺傳缺陷以及核糖體生物發生中治療誘導的缺陷會導致低增殖表型，包括細胞周期停滯、衰老或凋亡。從rRNA合成到核糖體裝配的任何步驟，核糖體生物發生的損害都會通過核仁應激反應誘導p53活化，并激活DDR和其他不依賴p53的應激途徑。因此，以核糖體合成和功能上游的信號網絡為靶點的聯合治療方法可以為癌基因驅動的癌癥提供有效的治療選擇。

　　核糖體生物發生的缺陷還會由于翻譯能力和保真度的降低而導致mRNA翻譯模式的改變，這也可能是與核糖病相關的低增殖表型的原因之一。氧化應激和其他代謝變化加劇了核糖體應激，導致DNA損傷，促進了繼發性突變和基因組的不穩定。在長期受損的核糖體生物發生的壓力下，由于基因突變，翻譯組學和代謝變化而具有增強的存活能力的克隆的生長可能支持從低增殖表型向高增殖表型的轉變。

　　這種選擇可能導致核糖體病患者的惡性轉化和對核糖體靶向治療的抗性的發展。因此，系統和全面地分析響應于RP突變和受損的核糖體生物發生的mRNA翻譯，遺傳突變和代謝改變的變化將能夠鑒定RP突變相關疾病的新脆弱性。