探索帕金森病中人類基因組腸道-微生物組的相互作用

　　復雜疾病的病因仍然是個謎，盡管幾十年來對環境風險的流行病學研究和全基因組研究發現了每種疾病的數十個或數百個易感位點。作者假設微生物群是缺失的一環。遺傳學研究表明，α-突觸核蛋白(α-synuclein)是帕金森病(Parkinson‘s disease，PD)的關鍵病理蛋白，其過度表達可導致家族性PD，α-synuclein基因變異可增加特發性帕金森病的發病風險。

　　最近，人們發現帕金森病患者腸道菌群失調：發現3個菌群的豐度發生改變，其中一個菌群由條件致病菌組成。使用兩個大型數據集，作者發現有證據表明帕金森病腸道中條件致病菌的過多受到α-突觸核蛋白基因座宿主基因型的影響，并且負責調節α-突觸核蛋白表達的變異體。該研究提出了腸道菌群在帕金森病發病機制中的作用、帕金森病易感基因的不完全外顯性以及腸道內潛在的病理觸發因素等可檢驗的假說。

　　帕金森氏病(PD)影響著全世界600多萬人，在十年內翻了一番，而且隨著世界人口老齡化，其患病率仍在迅速增加。帕金森病是一種進行性退行性疾病，影響大腦、周圍神經系統和胃腸道，導致進行性、衰弱的運動障礙、胃腸和自主神經功能障礙、睡眠障礙和認知障礙。目前，還沒有已知的預防、治療或治療方法來減緩疾病的發展。

　　像其他常見的遲發性疾病一樣，PD具有由罕見突變引起的孟德爾形式，但絕大多數病例仍是特發性的。遺傳和環境風險因素已經被確定，但沒有一個單獨或聯合具有足夠大的效應大小來完全概括疾病風險。引發帕金森病病理的誘因尚不清楚。

　　帕金森病與胃腸道和腸道微生物有聯系。腸道微生物組是人類疾病中一個相對較新的和日益活躍的研究領域。對PD的研究一直發現，隨著短鏈脂肪酸(SCFA)產生菌的減少，乳酸桿菌和雙歧桿菌的富集，腸道微生物群發生改變。迄今為止，大多數研究的規模都不大，因此研究的大多是常見的微生物。作者最近報道了一項關于PD的全微生物群關聯研究，使用了兩個大數據集和內部復制，從而能夠調查以前沒有報道過的不常見分類群。

　　候選相互作用SNPs的遺傳圖譜

　　帕金森病腸道中機會致病菌的過多令人感興趣，因為這讓人回想起海科·布拉克教授提出的假說，即在非家族形式的帕金森病中，疾病是由腸道中的未知病原體引發的，并傳播到大腦。布拉克的假說是基于對人類大腦的死后病理研究，用α-突觸核蛋白抗體進行染色。錯誤折疊的α-突觸核蛋白是帕金森病的病理標志，已被發現在疾病早期形成于腸神經元，并在動物模型中被證明以類似朊病毒的方式從腸道擴散到大腦。

　　編碼α-突觸核蛋白的基因是SNCA。SNCA基因增殖導致α-突觸核蛋白的急劇過表達，并導致孟德爾常染色體顯性PD。SNCA區域的變異與特發性PD的風險相關，并且是與SNCA表達水平相關的表達數量性狀位點(eQTL)。阿爾法-突觸核蛋白表達增加在與帕金森病無關的感染中已被注意到。作者猜想如果機會性病原體參與疾病發病機制，SNCA區域的遺傳變異與PD中腸道的生態失調之間可能存在相互作用。

　　綜上所述，本研究是探索性的，也是假設生成的。在這個警示框架內，這項研究表明，疾病的遺傳易感性和腸道微生物群中的生物失調并不是獨立起作用的。相反，它建議腸道微生物群的改變應該被整合到基因-環境相互作用范式中，這一范式長期以來一直被懷疑是特發性疾病的原因，但尚未產生因果組合。結果還提出了PD相關遺傳變異可能通過與微生物組相互作用而賦予易感性的假設；開辟了一個新領域，以尋找PD易感基因的不完全滲透性。