探索帕金森病中人類基因組腸道-微生物組的相互作用

　　復(fù)雜疾病的病因仍然是個(gè)謎，盡管幾十年來對(duì)環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)的流行病學(xué)研究和全基因組研究發(fā)現(xiàn)了每種疾病的數(shù)十個(gè)或數(shù)百個(gè)易感位點(diǎn)。作者假設(shè)微生物群是缺失的一環(huán)。遺傳學(xué)研究表明，α-突觸核蛋白(α-synuclein)是帕金森病(Parkinson‘s disease，PD)的關(guān)鍵病理蛋白，其過度表達(dá)可導(dǎo)致家族性PD，α-synuclein基因變異可增加特發(fā)性帕金森病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

　　最近，人們發(fā)現(xiàn)帕金森病患者腸道菌群失調(diào)：發(fā)現(xiàn)3個(gè)菌群的豐度發(fā)生改變，其中一個(gè)菌群由條件致病菌組成。使用兩個(gè)大型數(shù)據(jù)集，作者發(fā)現(xiàn)有證據(jù)表明帕金森病腸道中條件致病菌的過多受到α-突觸核蛋白基因座宿主基因型的影響，并且負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)α-突觸核蛋白表達(dá)的變異體。該研究提出了腸道菌群在帕金森病發(fā)病機(jī)制中的作用、帕金森病易感基因的不完全外顯性以及腸道內(nèi)潛在的病理觸發(fā)因素等可檢驗(yàn)的假說。

　　帕金森氏病(PD)影響著全世界600多萬人，在十年內(nèi)翻了一番，而且隨著世界人口老齡化，其患病率仍在迅速增加。帕金森病是一種進(jìn)行性退行性疾病，影響大腦、周圍神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道，導(dǎo)致進(jìn)行性、衰弱的運(yùn)動(dòng)障礙、胃腸和自主神經(jīng)功能障礙、睡眠障礙和認(rèn)知障礙。目前，還沒有已知的預(yù)防、治療或治療方法來減緩疾病的發(fā)展。

　　像其他常見的遲發(fā)性疾病一樣，PD具有由罕見突變引起的孟德爾形式，但絕大多數(shù)病例仍是特發(fā)性的。遺傳和環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素已經(jīng)被確定，但沒有一個(gè)單獨(dú)或聯(lián)合具有足夠大的效應(yīng)大小來完全概括疾病風(fēng)險(xiǎn)。引發(fā)帕金森病病理的誘因尚不清楚。

　　帕金森病與胃腸道和腸道微生物有聯(lián)系。腸道微生物組是人類疾病中一個(gè)相對(duì)較新的和日益活躍的研究領(lǐng)域。對(duì)PD的研究一直發(fā)現(xiàn)，隨著短鏈脂肪酸(SCFA)產(chǎn)生菌的減少，乳酸桿菌和雙歧桿菌的富集，腸道微生物群發(fā)生改變。迄今為止，大多數(shù)研究的規(guī)模都不大，因此研究的大多是常見的微生物。作者最近報(bào)道了一項(xiàng)關(guān)于PD的全微生物群關(guān)聯(lián)研究，使用了兩個(gè)大數(shù)據(jù)集和內(nèi)部復(fù)制，從而能夠調(diào)查以前沒有報(bào)道過的不常見分類群。

　　候選相互作用SNPs的遺傳圖譜

　　帕金森病腸道中機(jī)會(huì)致病菌的過多令人感興趣，因?yàn)檫@讓人回想起海科·布拉克教授提出的假說，即在非家族形式的帕金森病中，疾病是由腸道中的未知病原體引發(fā)的，并傳播到大腦。布拉克的假說是基于對(duì)人類大腦的死后病理研究，用α-突觸核蛋白抗體進(jìn)行染色。錯(cuò)誤折疊的α-突觸核蛋白是帕金森病的病理標(biāo)志，已被發(fā)現(xiàn)在疾病早期形成于腸神經(jīng)元，并在動(dòng)物模型中被證明以類似朊病毒的方式從腸道擴(kuò)散到大腦。

　　編碼α-突觸核蛋白的基因是SNCA。SNCA基因增殖導(dǎo)致α-突觸核蛋白的急劇過表達(dá)，并導(dǎo)致孟德爾常染色體顯性PD。SNCA區(qū)域的變異與特發(fā)性PD的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，并且是與SNCA表達(dá)水平相關(guān)的表達(dá)數(shù)量性狀位點(diǎn)(eQTL)。阿爾法-突觸核蛋白表達(dá)增加在與帕金森病無關(guān)的感染中已被注意到。作者猜想如果機(jī)會(huì)性病原體參與疾病發(fā)病機(jī)制，SNCA區(qū)域的遺傳變異與PD中腸道的生態(tài)失調(diào)之間可能存在相互作用。

　　綜上所述，本研究是探索性的，也是假設(shè)生成的。在這個(gè)警示框架內(nèi)，這項(xiàng)研究表明，疾病的遺傳易感性和腸道微生物群中的生物失調(diào)并不是獨(dú)立起作用的。相反，它建議腸道微生物群的改變應(yīng)該被整合到基因-環(huán)境相互作用范式中，這一范式長(zhǎng)期以來一直被懷疑是特發(fā)性疾病的原因，但尚未產(chǎn)生因果組合。結(jié)果還提出了PD相關(guān)遺傳變異可能通過與微生物組相互作用而賦予易感性的假設(shè)；開辟了一個(gè)新領(lǐng)域，以尋找PD易感基因的不完全滲透性。