T干擾素通過平衡微生物群抑制炎癥性疾病

　　免疫動態平衡的維持涉及宿主和微生物群之間的協同關系。典型干擾素（IFN）信號通過STAT1轉錄因子的參與控制對急性微生物感染的反應。然而，在沒有急性感染的情況下，緊張性水平的干擾素對免疫穩態的貢獻在很大程度上仍未被探索。作者報道STAT1 KO小鼠自發發生炎癥性疾病，其特征是骨髓增生和造血干細胞脾臟聚集。此外，這些動物還患上了炎癥性腸病。對腸道細菌的分析顯示，在缺乏強行性IFN信號的情況下，存在嚴重的生態失調，從而觸發TH17細胞的擴張和脾臟Treg細胞的丟失。通過抗生素治療減少細菌負荷避免了TH17偏倚，阻斷IL17信號通路防止了髓樣擴張和脾臟干細胞聚集。因此，補益性干擾素調節腸道微生物生態，這對維持生理免疫穩態和預防炎癥至關重要。

　　干擾素(IFN)是天然免疫和獲得性免疫的重要介體。干擾素一般由三類細胞因子組成：由多種基因編碼的Ⅰ型干擾素家族，主要包括多種干擾素-α亞型和干擾素-β；Ⅱ型干擾素家族，其中干擾素-γ是其**成員；Ⅲ型干擾素家族由幾個干擾素-λ組成，每個干擾素家族通過一個不同的異源二聚體細胞表面受體傳遞信號。干擾素-I的所有成員都結合一個稱為IFNAR的受體，該受體觸發JAK激酶JAK1和Tyk2的激活，該激酶介導信號轉導和轉錄激活因子(STAT)家族的兩個成員STAT1和STAT2的酪氨酸磷酸化。活化的STAT1和STAT2，連同干擾素調節因子（IRF）9，形成異三聚體復合物ISGF3，與數百個干擾素刺激基因啟動子中干擾素刺激的反應元件結合。當IFN-III與由IL28Ra和IL10Rb亞基組成的不同受體結合時，這個信號級聯也激活ISGF3，并與IFN-I下游的通路大部分重疊。相反，IFN-II在結合其同源受體（IFNGR）后，主要通過STAT1的同源二聚體發出信號，并刺激一組含有γ激活序列（GAS）的基因。所有這些途徑都集中在STAT1上，STAT1缺乏或功能低下會導致對所有類型的干擾素都不敏感。正如預期的那樣，人類STAT1缺陷導致對病毒和分枝桿菌感染的易感性增加，造血細胞移植仍然是**的治療方法。缺乏STAT1的患者在缺乏對微生物的適當先天免疫反應的情況下無法茁壯成長，這就排除了對STAT1在體內平衡中的貢獻的研究。然而，一些STAT1部分功能喪失(LOF)的患者患有慢性結腸炎，以及嚴重的感染。另一方面，STAT1功能增強（GOF）突變的個體最常患粘膜皮膚疾病，部分原因是TH17細胞水平降低，從而將重要的調節功能歸因于STAT1。

　　T細胞干擾素控制腸道微生物區系16S rRNA序列測定來自WT、GR STAT2 DKO、STAT1 KO和ARGR DKO小鼠的糞便DNA樣本

　　盡管參與了相似的下游信號級聯反應，但越來越明顯的是，干擾素-I和-III在建立對微生物的先天免疫中扮演著不同的角色，并以不同的方式參與宿主的整體免疫功能。例如，干擾素-III已被證明通過減少產生IL-17的TH17輔助T細胞的數量和限制中性粒細胞的招募來消炎。有趣的是，除了其在炎癥中的重要作用外，IL-17還在造血中起重要作用。例如，IL-17刺激髓系和紅系祖細胞，提示IFN-III可能通過限制IL-17的作用而在造血調節中發揮作用。此外，部分由于其受體的分布較為有限，IFN-III成員顯示出一種獨特的能力，在黏膜部位對抗病原體入侵，同時抑制過度炎癥，有助于保持屏障的完整性。

　　越來越多的證據表明，存在于粘膜表面的共生腸道微生物區系在塑造宿主免疫系統方面也起著重要作用。然而，對微生物組和IFN之間相互作用對預防發病機制的重要性的理解有限。在這里，作者揭示了STAT1在控制微生物生態中的作用，該微生物生態可防止炎癥并在沒有感染性挑戰的情況下維持免疫穩態。該研究表明，通過其共同介質STAT1起作用的通過IFN途徑的強直信號傳導是免疫穩態的必需調節劑，降低了炎癥傾向。這種強直性IFN信號似乎涉及所有三個主要的IFN家族，因為通路的所有三個分支的缺失是完整的炎癥表型所必需的。缺乏緊張性干擾素信號可以形成扭曲的微生物群，從而觸發炎癥反應，這可能是由于TH17細胞對致病表型的偏向增加，以及外周Treg的歸巢或存活受損所致。