MBD2作為抑制因子通過調節STAT1-IFN-γ軸來維持1型糖尿病Th1程序的穩態

　　甲基-CpG結合結構域2 (MBD2)通過與甲基化的CpG DNA結合來解釋DNA甲基組編碼的信息，并在轉錄水平上調控靶基因的表達。雖然DNA甲基化脫位長期以來被認為可以觸發或促進1型糖尿病(T1D)的自身免疫反應，但MBD2在T1D發病機制中的確切作用尚不明確。在這里，作者在NOD背景下構建了Mbd2敲除模型，發現Mbd2缺陷加劇了NOD小鼠自發T1D的發展?？偟膩碚f，作者的數據表明MBD2可能是一個可行的目標，在臨床環境中開發基于表觀遺傳學的T1D治療方法。

　　1型糖尿病(T1D)是一種由T細胞介導的胰島β細胞破壞引起的慢性自身免疫性疾病。因此，與外源性胰島素治療相比，旨在抑制自身免疫反應或誘導自我耐受的策略在促進β細胞恢復和預防疾病進展方面有更好的前景。研究認為，CD4效應T細胞通過產生多種促炎細胞因子，協調細胞毒性CD8 T細胞、B細胞和巨噬細胞的功能，在免疫失調中發揮核心作用，從而引發嚴重的胰島素炎癥并導致β細胞破壞。在CD4效應T細胞的不同亞群中，Th1和Th17是促成T1D發病的兩個關鍵成分。Th1細胞是I型炎癥細胞因子的主要來源，尤其是IFN-γ、TNF-α和IL-1β，它們能誘導β細胞凋亡。相比之下，Th17細胞具有更強的致病性，事實上，糖尿病致敏細胞的特征通常是將非致病性的Th17細胞轉化為致病性的Th17細胞，同時賦予th1樣特性。因此，Th1細胞被認為是T1D發病機制中最關鍵的致病亞群。

　　雖然遺傳易感性使患者具有較高的T1D風險，但與環境線索相關的表觀遺傳因素也在觸發對胰腺β細胞的自身免疫反應中發揮了關鍵作用。特別是DNA甲基化，與基因轉錄調控相關的重要表觀遺傳機制之一，已經被認為參與了T1D發病機制。例如，對T1D不一致單合子雙胞胎的研究發現了130多個不同的甲基化CpG位點，其中一些位于T1D易感區域，如HLA類II、TNF和GAD2。DNA甲基化編碼的信息由甲基-CpG結合域(MBD)蛋白家族解釋，該蛋白家族包含11個已知成員，但只有Mecp2、MBD1、MBD2和MBD4通過直接與甲基化的CpG DNA結合來調控基因轉錄。在與甲基化的CpG DNA結合后，它們形成一個抑制復合物或與核小體重塑和去乙?；?NuRD)復合物串擾，以實現一個連貫的轉錄程序。NuRD通過與不同的組蛋白去乙酰化酶和染色質重塑因子(如組蛋白去乙酰化酶HDAC1/2、atp依賴的重塑酶CHD3/4、組蛋白伴侶RBBP4/7等)合作發揮多種功能。NuRD復合物的純化和分析表明，MBD2和MBD3可以形成相互排斥的NuRD復合物，每一個都以不同的親和力和選擇性識別甲基化的DNA。MBD2基因敲除小鼠是存活的，而MBD3基因敲除小鼠是胚胎致命的。重要的是，MBD2對甲基化模式具有更高的選擇性，并已被確認在免疫反應的調節中。

　　在NOD小鼠中，MBD2缺乏會加重T1D的發展

　　此前，作者證明了MBD2在C57/B6小鼠Th17分化和實驗性自身免疫性腦脊髓炎(EAE)發展中不可或缺的作用。在這份報告中，作者發現Mbd2缺乏會加重NOD小鼠的T1D。Mbd2 / CD4 T細胞過繼轉移到NOD。scid小鼠還通過促進Th1極化增強T1D發病。在機制上，MBD2選擇性地結合Stat1啟動子中的甲基化CpG DNA，通過抑制Stat1 - ifn -γ信號來維持Th1程序的穩態，在T1D患者中也獲得了類似的結果。總的來說，作者的發現揭示了MBD2在T1D發病機制中的作用，這可能為在臨床環境中開發基于表觀遺傳的T1D治療鋪平道路。