成骨細胞前體細胞中Axin1的抑制導致出生后骨生長缺陷

　　Axin1是β-catenin信號轉導的負調控因子，其在成骨前體細胞中的作用尚不明確。在本研究中，作者通過在成骨細胞前體細胞中缺失Axin1來確定出生后骨生長的變化，并分析了新生兒和出生后Axin1Osxmice的骨生長，發現在Axin1OsxKO小鼠中，肥大軟骨區域大大擴大。Axin1OsxKO小鼠骨髓腔內可見大量軟骨細胞和未被吸收的軟骨基質。在Axin1OsxKO小鼠中，TRAP陽性細胞數量的減少與MMP9-和組織蛋白酶k陽性細胞數量的減少有關，表明干骺端和軟骨下骨區域的破骨細胞形成顯著減少。Axin1OsxKO小鼠成骨細胞OPG表達及OPG / Rankl比值顯著升高。與野生型小鼠骨髓源性巨噬細胞(BMM)相比，由Axin1Osxmice來源的成骨細胞收集的條狀培養基(CM)培養的BMM細胞中破骨細胞的形成明顯減少。因此，成骨前體細胞中Axin1的缺失導致OPG增加，破骨細胞形成減少，導致出生后Axin1OsxKO小鼠骨生長延遲。

　　β-catenin是典型無翅/整合(Wnt)通路的中心分子。當Wnt配體與Frizzled和低密度脂蛋白受體相關蛋白5和6共受體相互作用時，β-catenin被激活，在細胞質中積累，并轉移到細胞核中。在細胞核中，β-catenin激活下游基因的轉錄。β-catenin信號通路在骨發育、產后骨生長和骨重建中發揮重要作用。在動物實驗中，β-catenin信號在軟骨細胞、成骨細胞或骨細胞中被抑制或激活，證明β-catenin信號的激活可促進成骨細胞分化和骨形成，抑制破骨細胞形成和骨吸收。然而，β-catenin信號通路調控產后骨生長和骨重塑的具體機制尚不清楚。

　　β-catenin信號在間充質干細胞(MSCs)中促進成骨細胞分化，抑制軟骨細胞分化，并增強軟骨內成骨。例如，Wnts的共同受體LRP6在巢蛋白表達的細胞中缺失導致骨量減少。此外，成熟成骨細胞中的β-catenin信號抑制破骨細胞的形成。此外，成熟成骨細胞中的β-catenin信號抑制破骨細胞的形成。相比之下，β-catenin信號通路在成骨前體細胞中的作用尚未得到充分研究。

　　在沒有Wnt配體與細胞表面受體相互作用的情況下，胞質β-連環蛋白被泛素蛋白酶體系統降解，由磷酸化依賴的破壞復合物介導。在沒有Wnt配體與細胞表面受體相互作用的情況下，胞質β-連環蛋白被泛素蛋白酶體系統降解，由磷酸化依賴的破壞復合物介導。當Wnt配體與細胞表面的Wnt受體結合時，破壞復合物被解離，β-catenin隨后從破壞復合物中釋放出來并轉位到細胞核中。

　　β-catenin在Axin1Osx(KO)小鼠中的表達增加

　　進行了幾項體內研究，以確定β-連環蛋白破壞復合物在骨骼發育中的作用。例如，Axin2 KO小鼠出現顱縫早閉，小梁骨量顯著增加。在成骨細胞中缺乏APC(破壞復合體的成員)的小鼠，骨沉積顯著增加。Axin1也是破壞復合物中的支架蛋白，是β-catenin信號轉導的負調控因子。Axin1廣泛表達，系統缺失導致小鼠早期胚胎死亡。因此，由于傳統缺失Axin1的致死率有限，目前還沒有研究出在MSC分化過程中，Axin1在不同分化階段的確切功能。

　　為了確定Axin1在出生后階段骨重建過程中成骨前體細胞中的潛在作用，作者生成了Axin1flox/flox小鼠，并將這些小鼠與Osx-Cre小鼠雜交，以產生Axin1Osxconditional KO小鼠。作者發現，成骨細胞前體細胞中Axin1的缺失主要影響干骺端骨區破骨細胞的形成。