新研究揭示突變1個基因令小鼠大腦發(fā)生了哪些變化

2022年，布羅德和其他研究人員領(lǐng)導的一項具有里程碑意義的基因研究發(fā)現(xiàn)，10個基因中的罕見突變會大大增加患精神分裂癥的風險。其中之一是Grin2a基因，它編碼一種叫做NMDA受體的蛋白質(zhì)復合物的亞基。這種受體與神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸結(jié)合，科學家們長期以來一直推測谷氨酸信號受損會導致精神分裂癥，由于缺乏有效的動物模型在實驗室中進行研究，NMDA受體在精神分裂癥中的生物學作用尚不清楚。

現(xiàn)在，麻省理工學院布羅德研究所、哈佛大學和麻省理工學院斯坦利精神病學研究中心的科學家們對一種攜帶一種罕見基因突變的動物模型進行了徹底、公正的研究，這種突變極大地增加了人類患精神分裂癥的風險。

研究人員檢查了缺乏Grin2a基因的小鼠的多個大腦區(qū)域和細胞類型，該基因編碼一種參與神經(jīng)元之間交流的谷氨酸受體。他們觀察到基因表達、腦細胞活動、細胞信號、突觸蛋白組成和動物行為的廣泛變化。研究結(jié)果發(fā)表在《Neuron》雜志上。

這一發(fā)現(xiàn)為兩個長期存在的假設(shè)提供了實驗證據(jù)，即精神分裂癥的癥狀是由大腦中兩種神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸和多巴胺的信號傳導改變引起的。此外，缺乏Grin2a的小鼠具有與患有這種疾病的人相似的神經(jīng)生理特征，包括異常的大腦振蕩。

研究人員表示，小鼠模型是一種寶貴的新資源，它將使研究人員能夠進一步探索這種疾病的根源，并探索急需的新治療途徑。

在目前的研究中，F(xiàn)arsi、Sheng和同事們開始系統(tǒng)地表征Grin2a突變對小鼠的影響。在人類中，這種突變有效地破壞了該基因的一個拷貝(他們最近證實了這一機制)，因此研究小組建立了一種所謂的“雜合”小鼠模型，在這種模型中，Grin2a基因的一個拷貝被破壞，留下一個工作拷貝。

該團隊采用了一種公正的、多學科的方法來理解Grin2a的影響。他們的分析顯示，與有兩個有效的Grin2a基因拷貝的小鼠和沒有的小鼠相比，這些小鼠在不同大腦區(qū)域和不同年齡的許多基因表達發(fā)生了變化。

“我們驚訝地發(fā)現(xiàn)，僅僅缺少這個基因的一個拷貝就能在RNA水平、蛋白質(zhì)水平、功能水平和行為水平上引起許多變化，”Zohreh Farsi說。

研究小組還發(fā)現(xiàn)了幾種生化途徑的變化，包括谷氨酸信號的減少，這與精神分裂癥的谷氨酸假說一致。

值得注意的是，他們的分析也支持了另一個長期存在的假設(shè)，即多巴胺。研究人員懷疑過度的多巴胺信號是導致精神分裂癥的部分原因，因為阻斷多巴胺受體的藥物對減輕精神病癥狀是有效的。

在一個叫做紋狀體的大腦區(qū)域，研究小組發(fā)現(xiàn)了不受約束的多巴胺信號的證據(jù)，包括多巴胺受體基因Drd2的表達顯著增加，這是大多數(shù)抗精神病藥物的目標。科學家們還發(fā)現(xiàn)了一種能降解多巴胺的酶的水平降低，為多巴胺在這種疾病中的作用提供了進一步的證據(jù)。

一個突變，很多變化

為了探索與之相關(guān)的細胞類型，研究人員對Grin2a突變小鼠的不同大腦區(qū)域進行了單核RNA測序，結(jié)果顯示，除了神經(jīng)元外，其他腦細胞也受到了影響，而這種影響與精神分裂癥并不常見。例如，與膽固醇生物合成相關(guān)的基因在大腦某些區(qū)域的星形膠質(zhì)細胞中更活躍。少突膠質(zhì)細胞的變化也很突出，這表明髓鞘形成發(fā)生了改變，這是一種在精神疾病研究中經(jīng)常被忽視的機制。

在大腦網(wǎng)絡(luò)水平上，研究人員觀察到前額葉皮層活動減少，紋狀體和海馬體活動過度，這與精神分裂癥患者的情況相似，而且運動模式也異常。研究人員表示，從研究Grin2a突變體模型中可以學到更多東西。

布羅德研究所的核心成員、斯坦利精神病學研究中心的聯(lián)合主任、麻省理工學院的神經(jīng)科學教授、該研究的通訊Morgan Sheng說：“我們對精神分裂癥背后的神經(jīng)生物學機制知之甚少，因此擁有一個具有人類遺傳有效性和明確的大腦異常的動物模型可能會對該領(lǐng)域產(chǎn)生革命性的影響，我發(fā)現(xiàn)這種缺乏單一基因的動物模型可以模擬精神分裂癥的多個方面，這為這種致殘疾病提供了新的機制見解，這一點很值得注意Grin2a突變對大腦的不同部位有完全不同的(甚至相反的)影響，這是無法預測的，這說明了在完整大腦水平上研究基因-功能的必要性，以揭示這些在發(fā)育后期出現(xiàn)的系統(tǒng)級影響。”

Sheng實驗室的一名工作人員、**作者Zohreh Farsi說:“我們只觸及了利用這個模型可以收集到的見解的表面。通過探索各種抗精神病藥物如何對Grin2a突變小鼠起作用，我們可能能夠?qū)⑦@些藥物的好處與有害影響區(qū)分開來，因此我們有一天可以開發(fā)出專門針對這種衰弱性疾病癥狀的新藥。我們有了一個具有人類遺傳有效性和與人類患者強大的神經(jīng)生物學重疊的動物模型，可以幫助科學家了解現(xiàn)有治療方法的工作原理，并有可能幫助確定新的治療方法，我們希望其他人將利用我們共享的豐富數(shù)據(jù)資源，用于未來的機制和治療研究，并探索較少研究的機制，如膽固醇失調(diào)在精神分裂癥病理生理學中的作用。”

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