研究揭示癌細(xì)胞中的染色體不穩(wěn)定導(dǎo)致DNA損傷并促進(jìn)侵襲性

巴塞羅那IRB的發(fā)育和生長控制實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行的一項(xiàng)研究揭示了DNA損傷對(duì)癌細(xì)胞侵襲的貢獻(xiàn)。這項(xiàng)工作，發(fā)表在《Current Biology》，這一發(fā)現(xiàn)挑戰(zhàn)了廣泛接受的假設(shè)，即細(xì)胞死亡機(jī)制具有抗腫瘤活性。

染色體不穩(wěn)定性是一種以細(xì)胞分裂過程中染色體數(shù)量和結(jié)構(gòu)的快速變化為特征的現(xiàn)象。它在實(shí)體腫瘤中非常常見，它與癌癥的侵襲性擴(kuò)散有關(guān)，也就是說，轉(zhuǎn)移。鑒于轉(zhuǎn)移導(dǎo)致90%的癌癥相關(guān)死亡，闡明這一過程的細(xì)節(jié)是至關(guān)重要的。

由ICREA研究員Marco Milan博士領(lǐng)導(dǎo)的IRB巴塞羅那發(fā)育和生長控制實(shí)驗(yàn)室的科學(xué)家們揭示了染色體不穩(wěn)定性引起的DNA損傷如何增加癌細(xì)胞的侵襲性。該研究詳細(xì)說明了這種不穩(wěn)定性如何激活被稱為JAK/STAT的信號(hào)通路，并促進(jìn)半胱天蛋白酶的活性，從而導(dǎo)致DNA損傷。這種損傷使細(xì)胞從原發(fā)腫瘤中逃逸，從而導(dǎo)致轉(zhuǎn)移。

“長期以來，我們一直認(rèn)為半胱天冬酶是一種誘導(dǎo)細(xì)胞死亡以應(yīng)對(duì)DNA損傷的藥物。然而，我們的研究結(jié)果表明，它們也可能通過促進(jìn)DNA損傷發(fā)揮促侵入作用。這項(xiàng)研究拓寬了我們對(duì)癌癥生物學(xué)的理解，并為探索新的治療方法來解決轉(zhuǎn)移鋪平了道路，”Milan博士解釋說。

轉(zhuǎn)移性腫瘤的染色體不穩(wěn)定性:三個(gè)副作用

染色體不穩(wěn)定性存在于大多數(shù)實(shí)體腫瘤中，它通過三種途徑促進(jìn)癌癥轉(zhuǎn)移，這些途徑作為染色體不穩(wěn)定性本身的次要效應(yīng)發(fā)生:一方面，非整倍體(或細(xì)胞中染色體數(shù)量不規(guī)則，導(dǎo)致細(xì)胞應(yīng)激)，另一方面，微核的形成(及其引發(fā)的炎癥過程)，最后，DNA損傷(由染色體斷裂引起)。

Milan博士領(lǐng)導(dǎo)的巴塞羅那IRB實(shí)驗(yàn)室多年來一直在研究染色體不穩(wěn)定性在癌癥和轉(zhuǎn)移中的作用。在之前發(fā)表于2021年和2018年的研究中，該團(tuán)隊(duì)探索了非整倍性對(duì)這一過程的影響。在目前的工作中，他們描述了第三個(gè)作用軸，即DNA損傷對(duì)癌細(xì)胞侵襲性的影響。

DNA損傷的三個(gè)原因

染色體不穩(wěn)定可以通過三種方式引發(fā)DNA損傷。首先，染色體的不規(guī)則分離會(huì)導(dǎo)致DNA鏈斷裂。其次，染色體數(shù)量的不平衡破壞了細(xì)胞機(jī)制，導(dǎo)致DNA復(fù)制過程中的細(xì)胞壓力。第三，正如研究人員在這項(xiàng)工作中所描述的那樣，非整倍性也會(huì)刺激JAK/STAT信號(hào)通路，從而激活半胱天蛋白酶并導(dǎo)致DNA損傷。當(dāng)功能正常時(shí)，半胱天冬酶會(huì)導(dǎo)致DNA損傷，導(dǎo)致細(xì)胞崩潰和分解。然而，研究人員現(xiàn)在已經(jīng)詳細(xì)說明了低水平的caspase活性如何促進(jìn)DNA損傷，從而賦予癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的能力。

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