新研究，設計可以有效地針對膠質母細胞瘤(GBM)的基因療法

膠質母細胞瘤(GBM)是一種侵襲性腦癌，眾所周知，它對治療具有耐藥性，復發性GBM的生存期通常不到10個月。免疫療法可以調動人體的免疫防御系統來對抗癌癥，但對GBM沒有效果，部分原因是腫瘤周圍的環境在很大程度上無法穿透人體免疫系統的攻擊。為了將這種免疫抑制環境轉變為一種適合免疫反應的環境，布萊根婦女醫院的研究人員設計了一種新型溶瘤病毒，這種病毒可以感染癌細胞并刺激抗腫瘤免疫反應。

發表在《自然》雜志上的研究結果表明，這種新型基因治療方法在高度膠質瘤患者中的安全性和初步有效性，在免疫上“熟悉”病毒的復發性GBM患者亞組中延長了生存期。

• 在對41例復發性膠質母細胞瘤患者進行的**人體1期試驗中，研究人員設計的溶瘤病毒治療延長了患者的生存期，尤其是那些已有病毒抗體的患者

• 治療將“免疫沙漠”變成抗癌區

• 研究證明了一種治療膠質母細胞瘤的新型基因療法的安全性和初步療效

BWH神經外科主任、醫學博士E. Antonio Chiocca說：“GBM具有侵襲性作用，部分原因是腫瘤周圍的免疫抑制因子環境，通過阻止免疫系統進入和攻擊腫瘤，從而使腫瘤生長，這項研究表明，通過我們設計的一種病毒，我們可以將這種‘免疫沙漠’重塑為抗癌環境。”

該I期**人體試驗檢查了一種名為CAN-3110的溶瘤病毒的安全性，該病毒由BWH的研究人員設計并進行了臨床前測試，并在試驗進行期間授權給Candel Therapeutics。

這種攻擊癌癥的病毒是一種溶瘤性單純皰疹病毒(oHSV)，這種病毒與一種被批準用于治療轉移性黑色素瘤的療法中的病毒類型相同。與其他臨床oHSVs不同，這種療法包括ICP34.5基因，該基因通常被排除在臨床oHSVs之外，因為它會以未經修飾的病毒形式引起人類疾病。然而，研究人員假設這種基因可能是觸發攻擊腫瘤所必需的強大的促炎反應所必需的。因此，他們設計了一種含有ICP34.5基因的oHSV1，但也被基因“編程”不攻擊健康的腦細胞。

總體而言，該試驗證明了CAN-3110在41例高級別膠質瘤患者中的安全性，其中包括32例復發性GBM患者。最嚴重的不良事件是兩名參與者的癲癇發作。值得注意的是，先前存在HSV1病毒抗體的GBM參與者(66%的患者)的中位總生存期為14.2個月。在已有抗體的患者中，研究人員發現了與免疫激活相關的腫瘤微環境的幾種變化標記。他們假設，HSV1抗體的存在導致了對病毒的快速免疫反應，這給腫瘤帶來了更多的免疫細胞，并增加了腫瘤微環境中的炎癥水平。

在CAN-3110治療后，研究人員還觀察到T細胞庫多樣性的增加，這表明病毒誘導了廣泛的免疫反應，可能是通過消除腫瘤細胞導致癌癥抗原的釋放。治療后的這些免疫變化也被證明與生存率的提高有關。

像這樣的研究顯示了基因療法治療頑固性疾病的前景。麻省總醫院布里格姆基因和細胞治療研究所正在幫助將研究人員的科學發現轉化為**人體臨床試驗，并最終為患者提供改變生活的治療方法。該研究所的多學科方法使其在該領域脫穎而出，幫助研究人員快速推進新療法，并推動這一新領域的技術和臨床界限。

展望未來，研究人員計劃完成前瞻性研究，以進一步調查溶瘤病毒在有和沒有HSV1抗體的患者中的有效性。在證明了一次病毒注射的安全性之后，他們正著手在四個月內測試多達六次注射的安全性和有效性，這就像多輪疫苗接種一樣，可能會增加治療的有效性。這項新的六次注射試驗是由“突破癌癥”資助的。

Chiocca說:“幾乎沒有針對GBM的免疫療法能夠增加對這些腫瘤的免疫浸潤，但是這里研究的病毒引發了一種非常反應性的免疫反應，伴隨著腫瘤殺傷t細胞的浸潤。”“GBM很難做到這一點，所以我們的發現令人興奮，給了我們下一步的希望。”