研究發(fā)現，腹側紋狀體Calleja島雙向調控小鼠抑郁樣行為

腹側紋狀體是一個與抑郁癥病理生理相關的獎賞中心，包含兩個主要部分，伏隔核（NAc）和嗅結節(jié)（OT）。與紋狀體的其他部分一樣，OT也含有表達多巴胺D1或D2受體的GABA能神經元，以及少量表達多巴胺D3受體的神經元。 D3神經元主要集中在OT的Calleja島，屬于顆粒細胞。作者前期研究發(fā)現，小鼠OT中D3神經元雙向調節(jié)理毛（grooming）行為，光遺傳激活D3神經元誘發(fā)小鼠強烈的口面部理毛行為，而光遺傳抑制則促使小鼠停止正在進行的理毛行為。自我理毛是一種進化上保守的刻板行為，具有重要的生理功能，包括去喚醒和減輕壓力等。值得注意的是，自我理毛的改變被認為是許多神經精神疾病（包括抑郁癥）的行為生物標志物。由于自我理毛行為增加了NAc中多巴胺的釋放，因此作者推測：OT中D3神經元活動和誘發(fā)的自我理毛很可能與獎賞系統以及情緒相關行為密切相關，這些神經元可能參與調節(jié)抑郁狀態(tài)。

基于此，張云峰團隊和Minghong Ma團隊合作，探究OT中D3神經元是否調控情緒相關行為。

首先，為了確定慢性束縛應激（CRS）對OT功能上的影響，研究團隊對小鼠進行為期14天，每天2小時的慢性束縛應激。發(fā)現小鼠在強迫游泳（FST）和懸尾實驗（TST）中不動時間（immobility time）顯著增加，糖水偏好實驗中偏好指數顯著降低，表明小鼠表現出抑郁樣行為。其次，為了探究CRS對OT神經元電生理特性的潛在影響，研究團隊使用全細胞膜片鉗技術進行記錄，發(fā)現CRS處理顯著降低OT中D3神經元的興奮性，但并不影響D1和D2神經元的興奮性。同時，為了進一步研究OT中D3神經元在情緒相關行為中的作用，研究團隊首先在D3-Cre/ChR2小鼠OT部位進行病毒注射，發(fā)現損毀D3神經元后小鼠在FST和TST中immobility time顯著增加，表現出抑郁樣行為。此外，為了驗證OT中D3神經元在調控抑郁樣行為中的必要性，研究團隊借助化學遺傳學技術對OT中D3神經元進行抑制，發(fā)現小鼠在FST和TST中immobility time顯著增加，糖水偏好實驗中偏好指數顯著降低，表明小鼠同樣表現出抑郁樣行為。為了評估OT中D3神經元的激活是否可以減輕由CRS引起的情緒相關行為，研究團隊使用光遺傳學技術對OT中D3神經元進行激活，發(fā)現可顯著改善小鼠由CRS引起的抑郁樣行為（圖1）。

此外，為了進一步驗證上述光遺傳學的實驗結果，研究團隊使用化學遺傳學技術對OT中D3神經元進行激活，同樣發(fā)現可顯著改善小鼠由CRS引起的抑郁樣行為（圖2）。鑒于光遺傳學或化學遺傳學激活OT中D3神經元具有抗抑郁作用，為了明確OT中D3神經元的激活是否具有獎賞效應。研究團隊使用條件位置偏好（CPP）行為范式進行檢測，發(fā)現光遺傳激活D3神經元誘發(fā)小鼠產生顯著的條件位置偏好，但是人為阻止小鼠理毛（小鼠帶上頸圈致使其前爪無法接觸到口面部）后，小鼠不再表現出條件位置偏好。這表明激活D3神經元誘發(fā)的獎賞效應（位置偏好）依賴于小鼠理毛行為。

研究團隊推測OT-VTA-NAc神經環(huán)路在調控小鼠情緒相關行為過程中發(fā)揮了重要作用。首先，為了驗證OT SPNs-VTA-NAc之間的投射關系，研究團隊通過在OT中注射順行示蹤的腺相關病毒（AAV），在NAc中注射逆行示蹤的霍亂毒素B亞基（CTB），通過免疫組化實驗證實OT -VTA-NAc環(huán)路在解剖結構上存在連接。其次，為了進一步探討此神經環(huán)路的功能，研究團隊借助電生理記錄并結合光遺傳技術，發(fā)現OT中多棘投射神經元（SPNs）與VTA投射到NAc的多巴胺神經元存在抑制性單突觸聯系（圖3）。

綜上，該研究表明，CRS可誘導小鼠產生強烈的抑郁樣行為，并降低OT中D3神經元的興奮性。損毀或抑制D3神經元會導致抑郁樣行為，而激活D3神經元會顯著改善CRS誘導產生的抑郁樣行為。此外，激活OT中D3神經元具有獎賞效應，當理毛行為被阻斷時，這種效應會減弱甚至消失。 研究團隊揭示了OT中D3神經元與周邊SPNs形成突觸聯系并調控后者電生理活動，OT中SPNs投射到VTA多巴胺神經元進行調控并進一步影響NAc中多巴胺的釋放。本研究發(fā)現了OT中D3神經元在雙向介導抑郁樣行為中的關鍵作用，為抑郁癥的臨床治療提供了潛在的新靶點。

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