基于納米技術(shù)的CRISPR/Cas9基因編輯系統(tǒng)在癌癥治療中的應(yīng)用

本文由Changyang Gong教授和博士生Shiyao Zhou撰寫。首先，他們闡述了CRISPR/Cas9系統(tǒng)的機制。CRISPR/Cas9系統(tǒng)由Cas9蛋白和單鏈定向RNA (sgRNA)組成。在原間隔鄰近基序(PAM)的存在下，sgRNA準(zhǔn)確地將Cas9內(nèi)切酶引導(dǎo)到靶區(qū)，在那里它引起DNA雙鏈斷裂(DSBs)，導(dǎo)致位點特異性基因組變化。內(nèi)源性DNA修復(fù)可以在DSB產(chǎn)生后通過兩種主要的基因組編輯途徑進(jìn)行:非同源末端連接(NHEJ)或同源定向修復(fù)(HDR)。

科學(xué)家利用Cas9在sgRNA的指導(dǎo)下靶向特定DNA序列的生物學(xué)特性，進(jìn)一步開發(fā)了基于dCas9的基因靶向激活和基因靶向抑制工具，分別稱為CRISPRa和CRISPRi。

接下來，概述了三種形式的CRISPR/Cas9 cargo的特征。CRISPR/Cas9系統(tǒng)的三種遞送形式分別是質(zhì)粒、mRNA/sgRNA和核糖核蛋白(RNP)復(fù)合物，每種遞送形式都有其優(yōu)缺點。然而，無論載荷形式如何，CRISPR/Cas9穿透靶細(xì)胞都是具有挑戰(zhàn)性的。因此，開發(fā)一種有效的CRISPR/Cas9遞送納米技術(shù)策略至關(guān)重要。

然后，綜合總結(jié)了這三類治療癌癥的基于納米技術(shù)的輸送技術(shù)。盡管病毒載體是CRISPR/Cas9系統(tǒng)最常用的傳遞載體，但由于包裝容量有限、免疫原性高、缺乏組織靶向性等缺點，它們的應(yīng)用受到限制。納米載體，包括陽離子脂質(zhì)納米顆粒、陽離子聚合物/多肽納米顆粒、無機納米材料、DNA納米結(jié)構(gòu)、金納米顆粒和外泌體或細(xì)胞外囊泡，目前是CRISPR/Cas9系統(tǒng)的有希望的遞送方法。

以陽離子脂質(zhì)為基礎(chǔ)的非病毒載體為例，陽離子脂質(zhì)載體可以通過靜電相互作用加載CRISPR/Cas9系統(tǒng)。此外，可以通過配體修飾或結(jié)構(gòu)修飾來增強載體的靶向性，促進(jìn)細(xì)胞攝取，提高遞送效率。響應(yīng)性納米載體在特定的細(xì)胞內(nèi)環(huán)境或細(xì)胞外信號的觸發(fā)下，也可以實現(xiàn)CRISPR/Cas9的特異性釋放，實現(xiàn)時空可控的基因編輯。這些基于納米技術(shù)的智能遞送系統(tǒng)顯著提高了CRISPR/Cas9系統(tǒng)的腫瘤治療能力，顯著降低了其脫靶效應(yīng)。

最后，他們還就基于納米技術(shù)的CRISPR/Cas9系統(tǒng)遞送的未來研究方向提供了新的見解。利用CRISPR/Cas9納米技術(shù)進(jìn)行基因編輯是癌癥治療領(lǐng)域的一個新的曙光。CRISPR/Cas9非病毒載體的不斷優(yōu)化和完善顯示出其在腫瘤治療領(lǐng)域的巨大研究和應(yīng)用潛力。盡管如此，大多數(shù)研究仍處于早期階段。此外，CRISPR/Cas9在分子水平上還有許多未解決的問題。綜上所述，基于CRISPR/Cas9的個性化靶向治療可能是腫瘤治療的未來，為腫瘤治療帶來新的希望。

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