中瑞科學(xué)家聯(lián)手揭示血清素抑制可卡因成癮機(jī)制 血清素

　　與人們普遍認(rèn)為的相反，可卡因只在20%的消費(fèi)者中引發(fā)成癮。但是，當(dāng)他們失去對可卡因攝入的控制時(shí)，他們的大腦中會發(fā)生什么？在一項(xiàng)新的研究中，得益于一種新的實(shí)驗(yàn)方法，來自瑞士日內(nèi)瓦大學(xué)和中國北京大學(xué)的研究人員揭示了一種可卡因在大腦中特有的作用機(jī)制，這種機(jī)制的特殊性在于，除了引發(fā)所有毒品攝入都會增加的多巴胺外，還會引發(fā)血清素（serotonin，也稱為5-羥色胺）的大量增加。事實(shí)上，血清素對多巴胺引起的獎(jiǎng)勵(lì)系統(tǒng)的過度興奮起著內(nèi)在的制動作用，其中多巴胺是一種導(dǎo)致成癮的神經(jīng)遞質(zhì)。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2021年9月10日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“Synaptic mechanism underlying serotonin modulation of transition to cocaine addiction”。

　　成癮（addiction）的定義是不顧負(fù)面后果強(qiáng)迫性地尋找一種物質(zhì)，而依賴（dependence）的特點(diǎn)是當(dāng)突然停止攝入時(shí)出現(xiàn)戒斷癥狀---對身體的影響因物質(zhì)的不同而大不相同。因此，它影響到每個(gè)人，而成癮只影響到少數(shù)使用者，即使是在長期接觸之后。例如，據(jù)估計(jì)，20%的可卡因使用者和30%的鴉片制劑使用者會成癮。論文通訊作者、日內(nèi)瓦大學(xué)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)神經(jīng)科學(xué)系教授Christian Lüscher說，“同樣的原則適用于所有潛在的成癮性產(chǎn)品。例如，在瑞士，幾乎所有的成年人都會不時(shí)地飲酒，這是一種對獎(jiǎng)勵(lì)系統(tǒng)的強(qiáng)烈刺激。然而，我們中只有一小部分人會成為酗酒者。”

　　沒有血清素，成癮性增加三倍

　　為了評估可卡因成癮是如何在大腦中產(chǎn)生的，這些作者進(jìn)行了一系列的實(shí)驗(yàn)。論文**作者、Lüscher實(shí)驗(yàn)室研究員Yue Li解釋道，“大多數(shù)時(shí)候，科學(xué)實(shí)驗(yàn)的目的是重現(xiàn)一種系統(tǒng)性的機(jī)制。在這項(xiàng)研究中，困難在于觀察一種隨機(jī)現(xiàn)象，這種現(xiàn)象每五次才觸發(fā)一次。”

　　這些作者首先教會了一大群小鼠自愿地自我服用可卡因，然后增加了一個(gè)限制條件：每次它們自我服用可卡因時(shí)，它們都會收到一個(gè)稍微不愉快的刺激（電擊或空氣噴射）。然后這些小鼠分成了兩組：80%的小鼠停止了可卡因攝入，而20%的小鼠盡管會經(jīng)歷不愉快，仍然繼續(xù)這種攝入。論文共同作者、日內(nèi)瓦大學(xué)的科學(xué)合作者Vincent Pascoli強(qiáng)調(diào)說，“這種強(qiáng)迫性行為正是對成癮的定義，它影響了20%的人，在小鼠和人類中都是如此。”

　　二甲-4-羥色胺和血清素的化學(xué)結(jié)構(gòu)式，圖片來自Wikipedia Commons。

　　該實(shí)驗(yàn)用可卡因不再與血清素轉(zhuǎn)運(yùn)體相關(guān)聯(lián)的小鼠重復(fù)進(jìn)行，因此在服用可卡因時(shí)只有多巴胺增加。60%的小鼠隨后出現(xiàn)了成癮性。在其他使用不影響血清素的獎(jiǎng)勵(lì)系統(tǒng)刺激方案的小鼠中也發(fā)現(xiàn)了同樣的情況。Lüscher說，“如果給這些小鼠注射血清素，成癮率就會下降到20%。因此，血清素是可卡因天然的制動因子，在五次中有四次是有效的。”

　　微妙的突觸平衡

　　當(dāng)攝入可卡因時(shí)，兩種力量在大腦中起作用：一方面是多巴胺，它的突然增加導(dǎo)致強(qiáng)迫性，另一方面是血清素，它對強(qiáng)迫性起制動作用。因此，當(dāng)這兩種神經(jīng)調(diào)節(jié)因子之間產(chǎn)生不平衡，多巴胺超過了血清素時(shí)，就會出現(xiàn)成癮。

　　Lüscher解釋道，“實(shí)際上，多巴胺通過加強(qiáng)大腦皮層中的突觸和背側(cè)紋狀體中的突觸之間的聯(lián)系，引發(fā)了一種突觸可塑性現(xiàn)象。這種對獎(jiǎng)勵(lì)系統(tǒng)的強(qiáng)烈刺激隨后引發(fā)了強(qiáng)迫性行為。血清素具有相反的作用，它抑制多巴胺引起的強(qiáng)化作用，使大腦中的獎(jiǎng)勵(lì)系統(tǒng)處于控制之下。”

　　其他藥物呢？

　　除了多巴胺的增加外，每種物質(zhì)都有其自身的特性和對大腦的影響。如果可卡因的成癮作用天然地會被血清素減少，那么其他藥物呢？這些作者如今將研究比可卡因更容易讓人上癮的鴉片制劑和上癮程度要低得多的氯胺酮。其目的是詳細(xì)了解大腦對這些毒品的反應(yīng)，以及為什么有些人比其他人更容易受到它們的有害影響。